馬曉華,杜書章,張曉堅(jiān),康建

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450052)

比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染療效和安全性的Meta分析

馬曉華,杜書章,張曉堅(jiān),康建

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450052)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床療效和安全性。方法通過PubMed數(shù)據(jù)庫、ELSEVIER數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,檢索比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn),采用Rev Man 5.1版統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行Meta分析,采用GRADE profiler 3.6版軟件對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)分級(jí)。結(jié)果共有9篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn),全部文獻(xiàn)共有患者1 397例,在總有效率[RR=1.04,95%CI (0.98,1.10),P=0.19]、細(xì)菌清除率[RR=1.02,95%CI(0.97,1.07),P=0.39]、呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染有效率[RR= 1.04,95%CI(0.97,1.11),P=0.26]、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染有效率[RR=0.98,95%CI(0.88,1.09),P=0.74]、總不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26]及各不良反應(yīng)發(fā)生率方面,治療組(比阿培南)與對(duì)照組(亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南或其他碳青霉烯類抗菌藥物)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,總不良反應(yīng)發(fā)生率和各不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)水平為中等,其余各結(jié)局指標(biāo)均為低級(jí)。結(jié)論基于當(dāng)前的臨床證據(jù),比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的有效性和安全性與美羅培南和亞胺培南/西司他丁相當(dāng)。

比阿培南;感染,細(xì)菌性;Meta分析;呼吸系統(tǒng);泌尿系統(tǒng)

近年來,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌及其他多重耐藥菌逐年增多,中度至重度感染危險(xiǎn)增加且越發(fā)難治。抗感染藥物的開發(fā)一直是臨床藥物研發(fā)的焦點(diǎn)。比阿培南作為一種新型碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)且對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性佳,由日本Lederle公司研制,并于2002年在日本批準(zhǔn)上市。筆者運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性進(jìn)行研究,并結(jié)合GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)系統(tǒng)作出證據(jù)水平分級(jí),以期為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并交叉核對(duì),若有爭(zhēng)議討論解決。計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、ELSEVIER數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索關(guān)鍵詞為比阿培南、碳青霉烯、細(xì)菌感染,英文檢索詞為biapenem,carbapenem,infection,不限定語種。所有數(shù)據(jù)庫檢索年限均為2002年3月至2012年3月。并結(jié)合手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏時(shí),聯(lián)系作者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型納入研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randominzed controlled trial,RCT),不限定是否采用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 納入研究的受試者為年齡>18歲,性別不限；依據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查,對(duì)試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物敏感的細(xì)菌引起的中重度呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)感染,且需全身抗菌藥物治療；排除對(duì)象:對(duì)青霉素類或頭孢菌素類抗菌藥物過敏或過敏體質(zhì)者；妊娠、哺乳期婦女；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括有癲 等抽搐史)；免疫功能缺陷者；需同時(shí)應(yīng)用其他抗感染藥物者；3個(gè)月內(nèi)接受過其他臨床試驗(yàn)藥物治療者。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組采用比阿培南,每次300 mg,每日2或3次靜脈滴注；對(duì)照組為注射用亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南或其他碳青霉烯類抗菌藥物,療程均為7～14 d。

1.2.4 觀察指標(biāo) 依據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查,進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)以確定臨床療效。根據(jù)1988年《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》,按痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級(jí)評(píng)定。根據(jù)痊愈和顯效病例,計(jì)算其有效率。細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、假定清除(呼吸系統(tǒng))、部分清除、未清除、替換和再感染6級(jí)評(píng)定。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①只有摘要無全文且聯(lián)系作者未回復(fù)；②重要資料不全且聯(lián)系作者未回復(fù)；③重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)報(bào)告全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果,對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論并由第3位評(píng)價(jià)者決定其是否納入。

提取的資料包括:研究的基本情況、樣本量、干預(yù)特征、隨機(jī)效應(yīng)的強(qiáng)度、評(píng)價(jià)指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)的結(jié)果。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由3位研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入的RCT獨(dú)立評(píng)估,評(píng)估的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與領(lǐng)域如下:①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③是否實(shí)施盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤選擇性的結(jié)果報(bào)告；⑥影響真實(shí)性的其他潛在危險(xiǎn)。

1.5 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí) 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果,應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[1]評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)。

采用GRADE profiler 3.6版軟件對(duì)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行分析。升、降級(jí)的評(píng)定由2位評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行,若遇有爭(zhēng)議則提請(qǐng)第3位評(píng)價(jià)者并通過討論達(dá)成一致。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用Rev Man 5.1版統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)提取資料進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)表示,連續(xù)計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)表示,兩者置信區(qū)間均采用95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用P值作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若無顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；存在顯著異質(zhì)性時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概況 初檢索得到711篇文獻(xiàn),其中PubMed數(shù)據(jù)庫217篇,ELSEVIER數(shù)據(jù)庫229篇,中國期刊全文數(shù)據(jù)庫180篇,萬方數(shù)據(jù)庫85篇。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)504篇,進(jìn)一步閱讀全文,排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終共有9篇文獻(xiàn)[2-10]符合納入標(biāo)準(zhǔn),其中有1篇為英文文獻(xiàn)[4],其余均為中文文獻(xiàn)。

納入研究文獻(xiàn)的概況見表1。全部文獻(xiàn)共有患者1 397例,其中治療組(比阿培南)699例,對(duì)照組為698例。其中有3篇[4,8,10]未指明比阿培南廠家,其余均為國產(chǎn)但廠家不一。7篇以亞胺培南/西司他丁(商品名:泰能)為對(duì)照,另2篇[2-3]以美羅培南(國產(chǎn))為對(duì)照。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,納入的9個(gè)RCT中,在隨機(jī)分組方面,6個(gè)RCT隨機(jī)方法正確,為充分隨機(jī),其余3個(gè)隨機(jī)方法均不正確；在分配隱藏方面9個(gè)RCT均未報(bào)道亦無法判定；在盲法方面,1個(gè)RCT采用了患者與治療者雙盲,其余均未報(bào)道亦無法判定；9個(gè)RCT均未報(bào)道評(píng)價(jià)者盲法；在數(shù)據(jù)完整報(bào)道方面,4個(gè)RCT報(bào)道了失訪但其中只有1個(gè)RCT進(jìn)行了ITT(intention-to-treat)分析,其余均報(bào)道未有失訪且報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；9個(gè)RCT對(duì)選擇性報(bào)道的描述均清楚,但均因提供信息不足,無法確定具有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率 對(duì)納入研究的9篇文獻(xiàn)共1 397例患者的治療總有效率(痊愈加顯效)進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.005,有顯著異質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2=21.83,df=8(P=0.005),I2= 63%]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示治療組總有效率為91.42%(639/699),對(duì)照組總有效率為87.82%(613/698),治療組總有效率略高于對(duì)照組[RR=1.04,95%CI(0.98,1.10),P= 0.19],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 納入研究文獻(xiàn)概況

2.2.2 細(xì)菌清除率 對(duì)納入研究的9篇文獻(xiàn)共1 397例患者的細(xì)菌清除率進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著異質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2=16.95,df=7 (P=0.02),I2=59%]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果見圖2所示,治療組的細(xì)菌清除率為93.37%(479/ 513),對(duì)照組的細(xì)菌清除率為90.65%(446/492),治療組細(xì)菌清除率略高于對(duì)照組[RR=1.02,95%CI (0.97,1.07),P=0.39],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2.3 呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率 納入的9篇文獻(xiàn)均對(duì)呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率進(jìn)行研究,對(duì)其結(jié)果進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著異質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2=16.14,df=8(P=0.04)；I2= 50%]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果見圖3。治療組的呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率為88.79%(404/ 455),對(duì)照組的有效率為84.05%(369/439),治療組略高于對(duì)照組[RR=1.04,95%CI(0.97,1.11),P= 0.26],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2.4 泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率 納入的9篇文獻(xiàn)中有4篇[2-5]進(jìn)行了泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率的研究,對(duì)其結(jié)果進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著異質(zhì)性[Heterogeneity:Tau2=0.01；Chi2=18.11,df=3 (P=0.0004),I2=83%]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果見圖4所示。治療組泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染有效率91.56%(206/225)對(duì)照組的有效率為94.42%(220/ 233),對(duì)照組略高于治療組[RR=0.98,95%CI(0.88, 1.09),P=0.74],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2.5 安全性 納入的9篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了安全性研究,對(duì)總的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在顯著異質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2= 1.84,df=8(P=0.99),I2=0%]。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果見圖5。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.10%(60/741),對(duì)照組的為9.81%(72/734)[RR= 0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26],對(duì)照組略高于治療組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。分別對(duì)各類不良反應(yīng)如頭疼、胃腸道不良反應(yīng)、肝功能異常、血常規(guī)異常、皮疹結(jié)果進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見表2,均P＞0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 GRADE證據(jù)質(zhì)量 本研究共有5個(gè)主要結(jié)局指標(biāo),其中臨床總有效率、細(xì)菌清除率、呼吸系統(tǒng)有效率、泌尿系統(tǒng)有效率的GRADE系統(tǒng)質(zhì)量分級(jí)均為低級(jí)?？偛涣挤磻?yīng)發(fā)生率和各不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)水平為中等。見表3。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南、美羅培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多利培南、厄他培南、泰吡培南酯等。比阿培南對(duì)脫氫肽酶Ⅰ穩(wěn)定,不需與脫氫肽酶Ⅰ抑制劑聯(lián)用。體外抗菌活性研究顯示,比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的體外活性較亞胺培南強(qiáng)2～4倍,抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性較美羅培南強(qiáng)4～8倍,對(duì)不動(dòng)桿菌和厭氧菌等的活性也優(yōu)于頭孢他啶[11]。

筆者納入9個(gè)RCT,分別從治療有效性、細(xì)菌學(xué)指標(biāo)和安全性方面對(duì)比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染進(jìn)行了研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,除了安全性指標(biāo)外其余指標(biāo)都存在較為顯著的異質(zhì)性,分析其原因主要有:納入的研究質(zhì)量不一,存在方法學(xué)異質(zhì)性；各研究對(duì)照組采用的藥物有美羅培南和亞胺培南,因此存在臨床異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示,對(duì)于呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染,在臨床有效率、細(xì)菌清除率方面比阿培南與對(duì)照組(亞胺培南、美羅培南)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染主要納入病例為中重度細(xì)菌性肺炎及中重度支氣管炎,泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染主要納入病例為中重度膀胱炎及復(fù)雜性尿道感染等。臨床試驗(yàn)中分離出來的致病菌有革蘭陰性桿菌和革蘭陽性桿菌,比阿培南對(duì)其的清除率與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

圖1 臨床總有效率的Meta分析

圖2 細(xì)菌清除率的Meta分析

圖3 呼吸系統(tǒng)臨床有效率Meta分析

圖4 泌尿系統(tǒng)臨床有效率Meta分析

比阿培南不良反應(yīng)發(fā)生率與美羅培南和亞胺培南差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),主要為肝功能異常和血常規(guī)異常,停藥后均恢復(fù)正常,未見癲 等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

按照GRADE方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),主要結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率、細(xì)菌清除率、呼吸系統(tǒng)有效率、泌尿系統(tǒng)有效率均為低等證據(jù),原因主要有以下幾點(diǎn):隱藏和盲法缺失故存在研究局限性；各研究所納入患者感染細(xì)菌可能不同從而導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性；部分結(jié)果存在發(fā)表偏倚。

本次分析所納入的研究都沒有對(duì)納入的患者所感染的細(xì)菌進(jìn)行限定,因此Meta分析結(jié)果中并沒有體現(xiàn)比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的臨床優(yōu)勢(shì)。建議進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)應(yīng)注意對(duì)入組的患者進(jìn)行細(xì)菌學(xué)的分類限定,以保證研究基線在微生物學(xué)的相似性,以及臨床的實(shí)用性。

圖5 總不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果 例

表3 結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量GRADE總結(jié)

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.035

R978；R969.3

B

1004-0781(2014)09-1232-06

2013-08-10

2013-10-09

馬曉華(1981-),女,河南鄭州人,主管藥師,碩士,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0371-66913134,E-mail:mxh121 @qq.com。