譚秀群,丘映,黃穎,唐稚莉,莫風(fēng)媚

(南寧市第二人民醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心,南寧 530031)

GnRH拮抗劑方案與GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案在PCOS患者行IVF-ET的比較*

譚秀群,丘映,黃穎,唐稚莉,莫風(fēng)媚

(南寧市第二人民醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心,南寧 530031)

目的 比較不同促排卵方案在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的應(yīng)用效果。方法104例PCOS患者隨機(jī)分為兩組:促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑組41例和GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案(對(duì)照組)63例,統(tǒng)計(jì)比較兩組促性腺激素(Gn)的用量及用藥天數(shù)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)日的雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率、周期取消率和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率。結(jié)果兩組的獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、種植率比較均無明顯差異(P＞0.05);GnRH拮抗劑組的Gn使用量及天數(shù)均少于對(duì)照組(P＜0.05);GnRH拮抗劑組HCG日的E2水平低于對(duì)照組(P＜0.05);GnRH拮抗劑組HCG日LH水平高于對(duì)照組(P＜0.05);GnRH拮抗劑組的周期取消率4.88%低于對(duì)照組的25.40%(P＜0.05),GnRH拮抗劑組的OHSS發(fā)生率2.44%低于對(duì)照組的12.70%(P＞0.05)。結(jié)論GnRH拮抗劑方案較GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案能減少周期取消率、降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、種植率方面不受影響;GnRH拮抗劑方案能縮短治療時(shí)間、減少治療費(fèi)用,具有較好的安全性和有效性,對(duì)PCOS患者行IVF-ET是一種比較理想的選擇。

GnRH拮抗劑;GnRH激動(dòng)劑;綜合征,多囊卵巢;體外受精-胚胎移植;綜合征,卵巢過度刺激

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種影響生殖功能的代謝性疾病,臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、高雄激素、高血清黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平和胰島素抵抗,PCOS是無排卵性不孕的常見原因(30%～75%)[1]。合并輸卵管因素的PCOS不孕患者以及經(jīng)過常規(guī)治療仍然未孕的PCOS患者常需要體外受精-胚胎移植(in vitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)技術(shù)助孕[2]。促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激動(dòng)劑長(zhǎng)方案已成為IVF-ET促排卵技術(shù)的常規(guī)方案;GnRH拮抗劑方案在近10年越來越廣泛用于IVF-ET技術(shù)的控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)中。2011年1月～2012年10月,筆者分析比較GnRH拮抗劑方案與GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案在PCOS不孕患者行IVF-ET的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及臨床指標(biāo),探討GnRH拮抗劑方案在PCOS患者IVFET促排卵中的應(yīng)用效果,為優(yōu)化PCOS不孕患者的促排卵方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[3],子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查提示雙側(cè)輸卵管阻塞或雙側(cè)輸卵管切除史則定為輸卵管因素。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡＞35歲;②基礎(chǔ)促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)＞12 mU·m L-1;③合并子宮內(nèi)膜異位癥。所有入選患者均先給予口服避孕藥(oral contraceptive,OCP])炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35)或去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆)3個(gè)月調(diào)經(jīng)、降低體內(nèi)過高的LH和雄激素。在我中心臨床診斷PCOS合并輸卵管因素需行IVF-ET的不孕患者104例,患者年齡21～35歲。104例隨機(jī)分為兩組,即GnRH拮抗劑方案組41例和GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組63例,兩組患者的一般情況(包括年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05),見表1。

表1 兩組患者的一般情況比較

Tab.1 Basic characteristics of two groups of patients±s

1.2 治療方案 GnRH拮抗劑組:在停止OCP后的月經(jīng)周期第3天起用促性腺激素(gonadotropic hormone, Gn)(重組人促卵泡激素注射液,Gonal-f,商品名:果納芬,Merck Serono S.p.A,批準(zhǔn)文號(hào):BA004379),月經(jīng)周期第7～9天開始注射拮抗劑,或者當(dāng)達(dá)到下列3項(xiàng)條件之一時(shí)開始注射拮抗劑(注射用醋酸西曲瑞克,商品名:思則凱,批準(zhǔn)文號(hào):1B314A)0.25 mg·d-1:①至少一個(gè)卵泡直徑≥14 mm;②雌二醇(estradiol,E2)＞600 pg·mL-1;③LH＞10 mU·mL-1;維持拮抗劑至絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)誘發(fā)排卵日。GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組:在治療周期前一周期(OCP周期)的第21天使用注射用醋酸曲普瑞林(商品名:達(dá)菲林,IPSEN PHARMA BIOTECH)1.2 mg降調(diào)節(jié),降調(diào)節(jié)后15～18 d開始應(yīng)用Gn(Gonal-f,果納芬)。開始使用Gn時(shí)要達(dá)到以下條件:血E2＜50 pg·mL-1;無卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm。以上兩組所有患者使用Gn均從75～112.5 U·d-1開始,于Gn刺激的第5天開始根據(jù)B超監(jiān)測(cè)及激素水平調(diào)整Gn用量。在3個(gè)卵泡平均直徑≥18 mm時(shí),當(dāng)晚21∶00注射絨促性素(HCG,麗珠集團(tuán),批準(zhǔn)文號(hào):110803)5 000 U進(jìn)行誘發(fā)排卵。注射HCG 36～37 h陰道B超引導(dǎo)下采卵,采卵術(shù)后3 d腹部B超引導(dǎo)下胚胎移植。對(duì)于HCG日E2值高于5 000 pg·mL-1或獲卵數(shù)＞15個(gè)等有卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)傾向患者,自取卵日至移植日每天靜脈滴注羥乙基淀粉200/ 0.5氯化鈉注射液500 mL,計(jì)劃移植的患者自采卵日起每天肌內(nèi)注射黃體酮60 mg,移植日開始加用地屈孕酮片10 mg,bid,加強(qiáng)黃體支持,兩藥用至移植后14 d。對(duì)于上述OHSS傾向患者,IVF-ET日再行問診、體檢、B超復(fù)查,若仍發(fā)現(xiàn)卵巢體積較大,或(和)出現(xiàn)OHSS癥狀、體征者,則取消鮮胚移植,行全胚胎冷凍保存,以后擇期冷凍胚胎移植。于移植后12～14 d檢測(cè)血β-HCG或尿妊娠試驗(yàn),β-HCG＞25 mU·mL-1或尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性者為生化妊娠,IVF-ET后4～5周陰道B超見妊娠囊為臨床妊娠,安胎用藥到孕10周。

1.3 觀察指標(biāo) 促性腺激素的用量及用藥天數(shù)、HCG日的E2、LH水平、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率、周期取消率和OHSS的發(fā)生率。其中OHSS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用成組t試驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,采用Χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Gn總用量、用藥天數(shù) GnRH拮抗劑組Gn總用量、用藥天數(shù)比GnRH激動(dòng)劑組的少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表2。

2.2 IVF-ET結(jié)局 GnRH拮抗劑組的HCG日E2水平低于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);HCG日LH水平高于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),兩組無一例出現(xiàn)LH峰,無一例自發(fā)排卵;HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵子數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率方面,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 周期取消率、OHSS發(fā)生率 因OHSS傾向而取消周期的,GnRH拮抗劑組有2例,GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組有14例;因出現(xiàn)早發(fā)OHSS而取消周期,GnRH拮抗劑組有0例,GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組2例,GnRH拮抗劑組的周期取消率明顯低于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);GnRH拮抗劑組的OHSS發(fā)生率低于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

3 討論

COH是IVF-ET技術(shù)的重要部分,它關(guān)系到IVFET的臨床妊娠率、并發(fā)癥、OHSS發(fā)生率等臨床效果。1984年P(guān)orter和Craft首先將人工合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH激動(dòng)劑)用在IVF-ET中的促排卵治療[5],有效地抑制早發(fā)LH峰,降低周期取消率,保證IVF-ET的臨床妊娠率。目前GnRH激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案已成為常規(guī)的方案,但該方案存在用藥初期的Flare-up作用,以及長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)后對(duì)內(nèi)源性Gn分泌的抑制,需要大量外源性Gn,并延長(zhǎng)Gn用藥時(shí)間,還可能導(dǎo)致OHSS等問題影響IVF-ET的助孕效果。GnRH拮抗劑和GnRH激動(dòng)劑均為促性腺激素釋放激素類似物,GnRH拮抗劑是通過對(duì)GnRH分子結(jié)構(gòu)的第1,2,3,6,8,10位的氨基酸進(jìn)行替換修飾而成的產(chǎn)物,與GnRH激動(dòng)劑相比,其特點(diǎn)有[6]:①與垂體GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合;②即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng),降低Gn和性激素水平,無Flare-up現(xiàn)象;③抑制效果呈劑量依賴性;④保留垂體反應(yīng)性。基于這些特點(diǎn),曾有學(xué)者[7]預(yù)示GnRH拮抗劑可能對(duì)PCOS不孕患者行IVF-ET有特殊的優(yōu)勢(shì),本研究結(jié)果證實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)。在本研究中, GnRH拮抗劑組與對(duì)照組一樣,均無一例發(fā)生早發(fā)LH峰;GnRH拮抗劑組與對(duì)照組的臨床妊娠率相似,兩組的獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、胚胎著床率比較,也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在Gn用藥時(shí)間和Gn用量方面, GnRH拮抗劑組少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與歐洲一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道[8]一致,這說明GnRH拮抗劑方案用于PCOS不孕患者行IVFET的療效是值得肯定的,而且它縮短Gn治療時(shí)間,減少Gn用量,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。

表2 兩組患者觀察指標(biāo)比較Tab.2 Com parison of the indexes between two groups of patien ts

GnRH拮抗劑在減少周期取消率、降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì):OHSS是促排卵的常見并發(fā)癥,總發(fā)生率8.4%～23.3%,嚴(yán)重時(shí)危及患者生命,其病因尚不十分清楚,其治療也沒有特別有效的措施,因此預(yù)防OHSS顯得尤為重要[4]。PCOS作為OHSS的高危因素已經(jīng)得到公認(rèn),RAGNI等[9]研究表明應(yīng)用GnRH拮抗劑可減少OHSS的發(fā)生率,降低具有發(fā)生OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的高反應(yīng)者的取消率。本研究中GnRH拮抗劑組的HCG日的E2值顯著低于對(duì)照組(P＜0.05),LH水平高于對(duì)照組(P＜0.05),GnRH拮抗劑組的周期取消率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);GnRH拮抗劑組和對(duì)照組的OHSS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與本研究例數(shù)相對(duì)不多有關(guān),也可能與具有OHSS傾向患者采取積極的預(yù)防措施有關(guān)。對(duì)具有OHSS傾向的患者,如HCG日E2值＞5 000 pg·m L-1或獲卵數(shù)＞15個(gè)等患者,自取卵日至移植日每天靜脈滴注羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液500 mL,所有計(jì)劃移植患者自采卵日起每天肌內(nèi)注射黃體酮針60 mg代替HCG支持黃體,或者對(duì)于上述OHSS傾向患者,ET日再行問診、體檢、B超復(fù)查,若仍發(fā)現(xiàn)卵巢體積較大,出現(xiàn)OHSS癥狀、體征者,則取消鮮胚移植,行全胚冷凍保存,以后擇期冷凍胚胎移植,減少OHSS的發(fā)生。由于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案治療2～3周后垂體才開始脫敏,其抑制內(nèi)源性的促性腺激素釋放作用較GnRH拮抗劑緩慢得多,并且其初始的“驟然作用”可導(dǎo)致多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育,卵泡生長(zhǎng)多,雌激素水平高,容易發(fā)生OHSS。使用GnRH拮抗劑方案,早期階段的高LH水平,有助于提高卵巢對(duì)FSH的敏感性,縮短刺激時(shí)間,減少Gn用量,降低雌激素水平,從而降低發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此使用GnRH拮抗劑于PCOS患者行IVF-ET促排卵治療具有較好的安全性。

總之,GnRH拮抗劑方案可降低PCOS患者IVFET中的周期取消率、降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),縮短用藥時(shí)間、減少費(fèi)用,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力,不影響其受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率,為PCOS患者行IVF-ET促排卵方案提供了一種新的理想選擇。

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DOI 10.3870/yydb.2014.06.012

IVF-ET Outcome Comparison Between GnRH Antagonist Protocol and GnRH Agonist Long Protocol in Treating PCOS Patients

TAN Xiu-qun,QIU Ying,HUANG Ying,TANG Zhi-li,MO Feng-mei
(Reproductive Center,the Second People's Hospital of Nanning,the Third Affiliated Hospital of Guangχi Medical University,Nanning 530031,China)

ObjectiveTo comparein vitrofertilization and embryo transfer(IVF-ET)outcome of gonadotropinreleasing hormone(GnRH)antagonist protocol and GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS)and to provide reference for rational selection of ovulation stimulation protocol for PCOS patients.MethodsOne hundred and four patients with PCOS who underwent IVF-ET were random ly divided into two groups.In the study group,41 patientswere subjected to the GnRH antagonist protocol;In the control group,63 patients were subjected to a long protocol of GnRH agonist.Doses and duration of gonadotropin therapy,the thickness of endometrium and the pr of ile of hormone level on the day of HCG administration,the number of retrieved oocytes,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,the ratio of the good quantity embryos,implantation rate of embryo,pregnancy rate,the cycle cancellation rate and the incidence rate of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)were recorded.ResultsThe IVF-ET outcome of the two groupswas similarwith respects to the number of oocytes,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,implantation rate of embryo and the pregnancy rate(P＞0.05).Significant differenceswere found(P＜0.05)between the two groups regarding to the doses and duration of gonadotropin therapy,the levels of serum E2and LH on the day of HCG administration,and the cycle cancellation rate.The incidence rate of OHS Swas not significantly different(2.44%vs.12.70%)between the two groups.ConclusionThe duration of gonadotropins administration,the cycle cancellation rate,incidence of OHSS and the financial burdern are reduced in patients treated with GnRH antagonist.The growth of follicle,the ratio of fertilization,the ratio of cleavage,implantation rate of embryo and the pregnancy rate are not different between the twomethods.The GnRH antagonist protocol is optimal for patients with PCOS.

GnRH antagonist;GnRH agonist;Syndrome,polycystic ovary;Transfer,in vitrofertilization and embryo; Syndrome,ovarian hyperstimulation

R979.2;R711.6

A

1004-0781(2014)06-0735-05

2013-04-24

2013-06-27

*南寧市科技攻關(guān)與新產(chǎn)品試制(201106045C);廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2011152)

譚秀群(1970-),女,廣西都安人,副主任醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:生殖臨床。電話:(0)15977190303,E-mail:tanxiuqungx@126.com。