陳 琳， 姜國平， 李慧穎， 呂英春， 安東善， 韓 梅

病例報告

肺新型隱球菌感染1例

陳 琳， 姜國平， 李慧穎， 呂英春， 安東善*， 韓 梅

肺； 新型隱球菌； 感染

臨床資料

患者女，53歲，已婚。因間歇發(fā)熱、咳嗽、咯痰半年，胸悶、胸痛、氣短1個月于2012年3月26日入院?；颊哂?011年10月開始無誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，咯白色黏稠痰，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，體溫最高達39．6℃，自服退熱藥后出汗，熱可退，數(shù)小時后體溫又升高，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，未見好轉(zhuǎn)。2011年10月25日至10月27日于某大學(xué)附屬一院住院，肺部CT示：右肺上葉前段、尖段支氣管改變及周圍團片狀影，縱隔淋巴結(jié)略大；支氣管鏡檢查示右肺上葉開口黏膜腫脹、管腔輕度狹窄，右肺上葉黏膜活檢；病理報告：支氣管黏膜下炎細胞浸潤、局部腺體擴張、并見纖維素樣滲出。診斷為＂支氣管炎＂，靜脈滴注抗生素（頭孢哌酮-他唑巴坦3．0 g，每日2次，14 d）抗感染治療，未見好轉(zhuǎn)；2011年11月11日在市傳染病院做皮膚結(jié)核菌素試驗，結(jié)果陰性。當(dāng)月就診于當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病院檢查考慮結(jié)核，給予左氧氟沙星0．3 g靜脈滴注，每日2次10 d，癥狀未見好轉(zhuǎn)；11月23日就診于省結(jié)核病醫(yī)院查LAM（抗體）陽性、38 kD（抗體）陽性、16 k D（抗體）陰性（基因芯片法），考慮肺結(jié)核，給予異煙肼、利福平等（具體方案不詳）聯(lián)合抗結(jié)核治療，10余天后癥狀未見減輕，自行停藥。2011年12月9日就診于某大學(xué)附屬二院呼吸科，肺CT檢查示：右肺上葉炎癥、右肺門增大，縱隔淋巴結(jié)增大，右肺上葉結(jié)節(jié)影；CRP 73．0 mg／L、血沉76 mm／h；血尿糞常規(guī)、類風(fēng)濕因子（RF）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、肝功能、腎功能、血糖及電解質(zhì)正常；抗HBs陽性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗核抗體系列均陰性；骨髓象未見明顯異常；經(jīng)系統(tǒng)診查后考慮為感染，不除外結(jié)核，未給予治療；在此期間一直自行用退熱藥、間歇抗生素治療，效果不明顯，咳嗽逐漸加重，并出現(xiàn)胸悶、氣短不能平臥，于2012年3月26日就診于我院門診，查胸部CT后考慮韋格納肉芽腫而入院。既往史：無相關(guān)疾病病史，生長在吉林省伊通縣，住所鄰近大型養(yǎng)雞場。

入院后檢查：T：38．0℃，HR：90次／min，BP：110／68 mm Hg。輕度貧血貌，雙肺可聞及少許濕啰音。胸部CT：右肺上葉胸膜下可見一不規(guī)則空洞影，壁厚薄不均，病灶周圍可見小片狀模糊影，胸膜下亦見一楔形片狀高密度影，邊界不清，其內(nèi)密度不均，可見支氣管通氣征，右肺上葉前段可見少許片樣模糊影，右肺中葉支氣管受壓，遠端肺野下葉可見條片樣高密度影，邊界尚清，左側(cè)肺野尚清，氣管通暢，縱隔內(nèi)可見多發(fā)小淋巴結(jié)。提示右肺上葉、中葉及下葉病變，伴肺門血管瘤樣擴張，提示韋格納肉芽腫，建議復(fù)查。結(jié)核抗體陰性；痰涂片偶見真菌孢子，未見抗酸桿菌；痰培養(yǎng)陰性；骨髓培養(yǎng)未分離出病原菌；骨髓象增生性貧血。G試驗：23．83 pg／mL（參考值0～20 pg／mL）陽性。腫瘤標(biāo)志物：CA125為72 540 u／L（放射免疫法正常值＜35 000 u／L），稍高，余均正常。

診斷考慮以下疾病：①肺炎；②結(jié)核；③韋格納肉芽腫；④真菌感染；⑤惡性腫瘤。于入院后第4天在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺。檢查結(jié)果：肺穿刺物涂片：可見少量真菌孢子及假菌絲，未查到抗酸桿菌，培養(yǎng)無細菌生長。病理見少許肺泡及片狀壞死，有少許增生纖維及單核樣細胞，未見血管炎病變。臨床診斷為侵襲性真菌感染。治療：伊曲康唑0．2 g，每日2次，靜脈滴注，2 d后改為每日1次，同時補充白蛋白、支持治療，治療1周后發(fā)熱38．0～38．5℃，胸悶、氣短明顯減輕，復(fù)查血沉40 mm／h，CRP 29．1 mg／L，肺CT右肺病灶吸收好轉(zhuǎn)。

治療2周后，病情一度好轉(zhuǎn)后又現(xiàn)加重，表現(xiàn)為咳嗽、咯痰加重，痰中帶血，體溫又升至38．0～39．2℃，復(fù)查肺CT表現(xiàn)為右肺上葉囊腔增多，右上肺可見新發(fā)病灶，左肺下葉可見斑片影，雙側(cè)胸腔少量積液。但右肺門血管瘤樣擴張張力有所減輕。血白細胞總數(shù)升高，16．7×109／L，中性粒細胞0．83，降鈣素原320 ng／L，升高，痰培養(yǎng)蜂房哈夫尼菌，痰涂片見少量革蘭陰性桿菌，診斷考慮侵襲性肺部真菌感染合并細菌感染，治療調(diào)整為兩性霉素B逐漸加量至40 mg，靜脈滴注，每日1次，口服補鉀；亞胺培南-西司他丁0．5 g，靜脈滴注，每8小時1次；同時支持對癥治療，1周后痰中帶血消失，體溫逐漸下降，鼻竇黏膜恢復(fù)正常，3周后查肺CT左肺病變消失，右肺囊腔變小，部分消失（見圖1），4周后停用抗生素，繼續(xù)抗真菌治療。

圖1 病程中肺部CT檢查表現(xiàn)Figure 1 Changing pulmonary CT images during the disease process

兩性霉素B 40 mg／d治療70 d后，患者咳嗽、胸悶緩解，乏力減輕，已能平地行走。貧血明顯糾正，低蛋白血癥糾正，但患者一直發(fā)熱，體溫最高38℃，應(yīng)用退熱藥后可降至正常，血白細胞7．21×109／L，中性粒細胞0．64，G試驗100．1，肺CT示右肺上葉原有空洞吸收部位再次出現(xiàn)新的空洞，內(nèi)有團片狀高密度影。后在磁共振引導(dǎo)下再次經(jīng)皮肺穿刺，穿刺物涂片、培養(yǎng)均未查到細菌、真菌及抗酸桿菌，病理經(jīng)PAS銀染色診斷新型隱球菌病，治療在覆蓋真菌譜的前提下，選擇伏立康唑400 mg／d，口服，同時加強營養(yǎng)支持，4周后體溫基本降至正常，復(fù)查肺CT病灶有所吸收，予以出院，出院后改為氟康唑400 mg／d，口服。在家能做輕家務(wù)活，偶爾體溫上升不超過38℃，應(yīng)用退熱藥后體溫正常。

討 論

肺部新型隱球菌感染早期確診困難，該患者歷時3個月方確定診斷，有諸多原因。

據(jù)報道該病多發(fā)生在長期應(yīng)用免疫抑制劑、抗生素、糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物及糖尿病、惡性腫瘤、血液病、自身免疫病、艾滋病等慢性病患者中，這些患者存在免疫缺陷，而免疫功能正常宿主中較少發(fā)生［1］。近年健康人群中患本病者有增加趨勢［2-3］。肺隱球菌病是吸入新型隱球菌顆粒引起感染，感染過程中，新型隱球菌利用其致病性機制（如表達硅酸，莢膜多聚糖，黑素生成、分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶），逃逸宿主的防御反應(yīng)［4］。對于有免疫功能缺陷的宿主，隱球菌可以有效的逃逸機體防御反應(yīng)，引發(fā)播散感染，但對免疫功能正常的宿主，這種機制無效。該患者住養(yǎng)雞場旁，但無免疫受損的基礎(chǔ)疾病，未應(yīng)用過可能抑制機體免疫功能的藥物，診斷難以首先聯(lián)想到此病。

隱球菌肺部感染在臨床上與細菌、結(jié)核、結(jié)締組織病、腫瘤等有相似的表現(xiàn)，常易被忽略。本患者入院前在多所醫(yī)院就診，終未確診。

隱球菌肺部感染輔助檢查依據(jù)肺CT、隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗、（1，3）-β-D-葡聚糖（G試驗）、肺組織活檢等。

本病肺CT影像表現(xiàn)缺乏特異性，僅憑肺CT診斷真菌感染有一定的困難。文獻報道肺隱球菌病CT表現(xiàn)可分為5種類型：①孤立塊影或結(jié)節(jié)影；②多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊影；③單發(fā)或多發(fā)斑片影；④斑片影與結(jié)節(jié)影混合病灶；⑤彌漫性粟粒影［5］。此外還有間質(zhì)性肺炎、腫塊和結(jié)節(jié)為主的表現(xiàn)［6］，本例患者診斷亦頗曲折。

隱球菌莢膜抗原乳膠凝集試驗也可作為新型隱球菌感染的診斷手段，該試驗是采用免疫凝集原理，用乳膠顆粒包被抗隱球菌可溶性抗原單克隆抗體，定性或半定量測定血清、腦脊液、支氣管肺泡灌洗液隱球菌可溶性抗原。如出現(xiàn)凝集反應(yīng)，說明體內(nèi)有新型隱球菌抗原存在，可明確隱球菌感染［7］。

（1，3）-β-D-葡聚糖（也稱G試驗）可用于對系統(tǒng)性真菌病的篩選，且與癥狀的消長成正比。適用于除隱球菌和接合菌（包括毛霉、根霉等）外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其是念珠菌和曲霉，但不能確定菌種［8］。該患者入院時G試驗升高，用伊曲康唑抗感染好轉(zhuǎn)后，復(fù)查G試驗恢復(fù)正常，待6月18日患者肺CT再次出現(xiàn)空洞時復(fù)查G試驗再次升高。分析該患者G試驗陽性結(jié)果，有可能存在隱球菌合并其他真菌的混合感染。

隱球菌肺部感染診斷可靠的依據(jù)是微生物或病理檢查。痰液標(biāo)本易獲得，如果收集不當(dāng)易污染，影響痰病原學(xué)檢測結(jié)果，支氣管鏡毛刷檢查陽性率不高。因此，多數(shù)情況下確診要做有創(chuàng)檢查：如經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡甚至手術(shù)以取得滿意標(biāo)本進行微生物和（或）病理檢測。經(jīng)皮肺穿刺創(chuàng)傷小，對于靠近胸膜下病灶的診斷是一個很好的獲取標(biāo)本的有效方法，但取得的標(biāo)本有限；胸腔鏡甚至開胸手術(shù)能獲取滿意的標(biāo)本，但創(chuàng)傷性大，患者不易接受。本例患者先后進行了彩色多普勒超聲引導(dǎo)和磁共振引導(dǎo)下兩次經(jīng)皮肺組織穿刺，第1次在肺組織涂片中查到真菌孢子和菌絲，第2次取得的標(biāo)本做經(jīng)HE染色、PAS染色、銀染色等病理診斷新型隱球菌感染。

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A case report of pulmonary infecion caused byCryptococcus neoformans

CHEN Lin，JIANG Guoping，LI Huiying，LüYingchun，AN Dongshan，HAN Mei．
（Department of Hematology and Rheumatology，Jilin Province People’s Hospital，Changchun130021，China）

R374．5

D

1009-7708（2014）04-0344-03

2013-12-23

吉林省人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，長春 130021；*呼吸科。

陳琳（1965—），女，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)疾病臨床診治。

韓梅，E-mail：hanmei_ca＠yahoo．com。