劉艷+石曉卉+肖東

[摘要] 目的 評價烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的效果。 方法 通過檢索2003年1月1日～2013年1月1日PubMed、Science Direct、EBSCO Host、EMbase、The Cochrane Library、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，對納入研究的方法學(xué)進(jìn)行評價。研究者對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價和資料提取，使用Review Manager 5.0軟件對符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的隨機分組對照臨床試驗（RCT）行系統(tǒng)評價。 結(jié)果 7個RCTs共納入306例患者，其中治療組（使用烏司他丁）159例，對照組（使用常規(guī)治療）147例，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：治療72 h后，相比于對照組，治療組患者的顱內(nèi)壓并未產(chǎn)生顯著變化（P > 0.05），但腫瘤壞死因子-α含量顯著下降，白介素-6含量顯著下降，C反應(yīng)蛋白含量顯著下降（P < 0.05）。 結(jié)論 烏司他丁能顯著抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕機體對創(chuàng)傷侵襲的反應(yīng)，在治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷中表現(xiàn)出顯著優(yōu)越性，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 烏司他丁；多發(fā)傷；重癥顱腦損傷

[中圖分類號] R651.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）02（c）-0035-06

System evaluation of efficacy of Ulinastatin in the treatment of severe craniocerebral trauma combined with multiple injuries

LIU Yan SHI Xiaohui XIAO Dong▲

Department of ICU， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830000， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of Ulinastatin in the treatment of severe craniocerebral trauma combined with multiple injuries. Methods The methodology of including research was evaluated by searching PubMed， Science Direct， EBSCO Host， EMBASE， The Cochrane Library， CNKI， CECDB CQVIP from January 1st 2003 to January 1st 2013. The researchers strictly evaluated the quality of the included studies and extracted data. The Review Manager 5.0 software was used for system evaluation of RCTs met the quality standards. Results 7 RCTs included 306 patients were selected， there were 159 cases in the treatment group （giving Ulinastatin treatment）， 147 cases in the control group（giving conventional treatment）. The results of the system evaluation showed that， after 72 h treatment， compared with the control group， patients of the treatment group had less intracranial pressure changes （P > 0.05）， but lower TNF-α level， lower IL-6 level， lower CRP level （P < 0.05）. Conclusion Ulinastatin significantly inhibits the release of inflammatory mediators， reduce the body's reaction to trauma invasion. Ulinastatin demonstrated significant superiority in the treatment of multiple trauma combined with severe traumatic brain injury， which is worthy to be popularized.

[Key words] Ulinastatin； Multiple trauma； Severe craniocerebral injury

近年來由創(chuàng)傷導(dǎo)致的病死率在全球范圍內(nèi)呈顯著上升趨勢，我國每年死于各類創(chuàng)傷的總?cè)藬?shù)已超過70萬[1]，在總體死因構(gòu)成中占第4位，其中絕大多數(shù)為多發(fā)傷合并顱腦損傷[2]。隨著骨科、神經(jīng)外科及重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多發(fā)傷合并顱腦損傷的并發(fā)癥顯著降低，但病死率仍居高不下，制約著患者預(yù)后的改善[3]。尋求有效的減輕創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)、控制嚴(yán)重并發(fā)癥的治療手段，是提高該病搶救成功率的關(guān)鍵措施。

烏司他丁屬于廣譜蛋白水解酶抑制劑的一種，具有抗炎、減少細(xì)胞損傷、改善微循環(huán)、增強組織灌注等作用。外源性烏司他丁易透過血腦屏障集聚到受損腦組織部位，通過模仿內(nèi)源性神經(jīng)節(jié)苷脂的功能，迅速穩(wěn)定細(xì)胞膜各種酶的活性[4]，糾正細(xì)胞內(nèi)外離子失衡、防止鈣超載；還可以提高局部組織血流灌注，恢復(fù)電活動和受損組織的正常形態(tài)，對神經(jīng)元細(xì)胞分化、再生起重要作用[5-6]。近年內(nèi)烏司他丁得以廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)、腦血管意外等治療，并產(chǎn)生一系列應(yīng)用于多發(fā)傷合并顱腦損傷的相關(guān)研究，但對其具體療效尚缺少循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

系統(tǒng)評價/Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)體系的頂級依據(jù)，通過有效合并多項類似研究的結(jié)論，從而達(dá)到降低隨機誤差、增大總體樣本量、降低假陰性及假陽性結(jié)果發(fā)生率的目的[7]，進(jìn)一步明確主要結(jié)果。本文將參照Cochrane體系，對烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期進(jìn)一步明確其具體差異性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

作為對研究結(jié)果的二次評價，檢索不夠全面可造成系統(tǒng)評價出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏倚、語種偏倚、查找偏倚等結(jié)果[8]。本研究經(jīng)由2名研究員進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、評估、篩選、資料提取，然后交叉核對，如有分歧則協(xié)商解決，若仍難以達(dá)成一致，則與第三方商討決定。為提高檢索覆蓋率，對于局部篇幅不全面研究予以手工檢索、請求原文傳遞、文本追溯等方式補全。

檢索方式：①檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Science Direct、EMbase、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；②檢索年限：2003年1月1日～2013年1月1日；③檢索關(guān)鍵詞：英文為“Ulinastatin”、“severe craniocerebral trauma with multiple injuries”；中文為“烏司他丁”、“多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的隨機分組對照臨床試驗（RCT）的相關(guān)論著。②對照組為常規(guī)治療，治療組為常規(guī)治療基礎(chǔ)之上加用烏司他丁治療。③對重癥顱腦損傷的診斷分級依據(jù)格拉斯哥昏迷評分（GCS）：顱腦CT提示顱腦創(chuàng)傷性病變，入院時GCS≤8分或入院時GCS≤10分但入院后意識障礙進(jìn)行性加重[9]；對多發(fā)傷的診斷分級依據(jù)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分（ISS）：同一外力因素導(dǎo)致兩個及以上解剖部位損傷，入院時ISS≥16分[10]。④治療組和對照組的樣本量明確。⑤所有患者均于創(chuàng)傷后2 h內(nèi)急診入院，主要導(dǎo)致?lián)p傷原因為道路交通傷、刀砍傷及墜落傷。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除“述評”、“綜述”、“短篇病例報道”、“非隨機分組的對照研究”、“會議報道”等非論著形式的論文。②根據(jù)改良版Jadad量表，從隨機、盲法、隨訪等方面進(jìn)行評分，排除低質(zhì)量（Jadad≤2）的論文。③排除僅有摘要而無全文，內(nèi)含信息量過少的論文。④未明確注明發(fā)表地點、作者單位、研究方向的論文。⑤排除未明確交代具體療程，隨訪至患者死亡或出院的論文。⑥排除治療組病例數(shù)偏低（n ≤ 10）的論文。⑦排除將年齡≤18周歲患者納入研究的論文。⑧排除將入院后72 h內(nèi)死亡患者納入研究的論文。

1.4 質(zhì)量評定

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊（Cochrane Handbook for Systematic Reviews）所推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)[11]評估所納入RCTs的方法學(xué)質(zhì)量，詳細(xì)步驟如下：①采取隨機分配的方法是否恰當(dāng)；②是否實施盲法；③是否實施分配隱匿；④是否存在失訪及數(shù)據(jù)缺損，是否采取意向性分析（ITT）處置；⑤結(jié)論數(shù)據(jù)是否完整及檢驗數(shù)據(jù)是否真實；⑥結(jié)局指標(biāo)基線是否可比；⑦是否存在選擇性報告研究結(jié)果等情況。

1.5 資料提取

篩選、核實所有RCTs后，提取下述指標(biāo)：①文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年限等基本資料；②研究設(shè)計、方法學(xué)質(zhì)量指標(biāo)；③研究對象的基線情況；④失訪人數(shù)、失訪處理；⑤隨訪年限、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)；⑥連續(xù)性資料的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，二分類資料的百分比。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

經(jīng)過對數(shù)據(jù)的提取、核對整理后，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供Review Manager 5.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價：①采取χ2檢驗評估各類研究的異質(zhì)性，若各類研究間異質(zhì)性不甚顯著（P > 0.10，I2 < 50%），則采取PetoMantel-Haenszel固定效應(yīng)模型；如果異質(zhì)性較為顯著（P ≤ 0.10，I2 ≥ 50%），則采取Dersimonian-Laird隨機效應(yīng)模型以消除異質(zhì)性，并尋求異質(zhì)性的具體原因。②采取相對危險度（RR）及95%CI表示二分類資料；采取權(quán)重均數(shù)差值（WMD）及其95%CI表示單位相同的連續(xù)變量資料；采取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其95%CI表示單位不同的連續(xù)變量資料。③根據(jù)合并后數(shù)據(jù)繪制森林圖，并分析各項研究結(jié)論及其特征。④以二分類資料RR的對數(shù)值（Log RR）為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)（1/SE_Log RR）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，使用Stata軟件的Egger線性回歸模型，進(jìn)一步驗證漏斗圖的散點是否呈對稱分布，從而評估本研究結(jié)果是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入流程

按照檢索策略，本文初檢所得79篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中含41篇英文文獻(xiàn)，38篇中文文獻(xiàn)；根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除其中質(zhì)量低劣、來源欠佳、創(chuàng)新性不足的文獻(xiàn)，得到40篇文獻(xiàn)；再進(jìn)一步閱讀摘要，將病例對照設(shè)計及描述性研究篩除，得到16篇文獻(xiàn)；最后經(jīng)由閱讀全文以全面評價RCTs質(zhì)量，并將其中非隨機對照、欠缺明確對照組的文獻(xiàn)剔除，最終得到7篇文獻(xiàn)作為本次系統(tǒng)評價的RCTs[12-18]，其中英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)2篇，RCTs明細(xì)情況詳見表1。

2.2 納入研究的基本特征

經(jīng)由方法學(xué)質(zhì)量評價，本次納入7篇RCTs，有3篇RCTs[12-14]提及意向性處理（ITT）分析，有4篇RCTs[13，15，17-18]詳細(xì)描述了分配隱匿、隨機分組的方法和過程，結(jié)局評價指標(biāo)存在一定變異性。但整體依從性、基線相似性較好，兩組患者之間基線可比（P > 0.05），方法學(xué)質(zhì)量評為中檔，文獻(xiàn)質(zhì)量評分為B級，具體評價指標(biāo)及結(jié)果詳見表2。

2.3 納入研究的基本內(nèi)容

納入7篇RCTs中，所有患者均行保障重要臟器灌注、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、抗感染、營養(yǎng)支持、脫水降顱內(nèi)壓、改善循環(huán)通氣、穩(wěn)定生命體征、對癥支持治療，有手術(shù)適應(yīng)證者及時行開顱手術(shù)；治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療。均就以下指標(biāo)進(jìn)行了比較：①治療72 h后顱內(nèi)壓（ICP）；②治療72 h后腫瘤壞死因子（TNF-α）含量；③治療72 h后白介素6（IL-6）含量；④治療72 h后C反應(yīng)蛋白（CRP）含量。

2.3.1 兩組治療72 h后顱內(nèi)壓情況比較 7篇RCTs[12-18]均報道了兩組患者治療72 h后的ICP情況。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P = 0.16，I2 = 0%），故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價，合并效應(yīng)值RR為0.62，95%CI∈（-0.08，1.32），結(jié)果顯示，兩組患者ICP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療未顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的ICP，但也并未引起ICP升高。對漏斗圖進(jìn)行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖1、2。

2.3.2 兩組治療72 h后TNF-α含量比較 5篇RCTs[12-16]報道了兩組患者經(jīng)治療72 h后TNF-α的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P = 0.18，I2 = 10%），遂使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價，合并效應(yīng)值RR為-42.48、95%CI∈（-51.33，-33.63），結(jié)果顯示兩組患者TNF-α含量差異有統(tǒng)計意義（P < 0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量。對漏斗圖進(jìn)行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖3、4。

2.3.3 兩組治療72 h后IL-6含量比較 4篇RCTs[12-13，15-16]均報道了兩組患者治療72 h后IL-6的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在顯著異質(zhì)性（P = 0.20，I2 = 44%），遂使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價，合并效應(yīng)值RR為-6.08、95%CI∈（-10.15，-2.02），結(jié)果顯示兩組患者IL-6含量差異有統(tǒng)計意義（P < 0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量。對漏斗圖進(jìn)行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖5、6。

2.3.4 兩組治療72 h后CRP含量比較 4篇RCTs[14，16-18]報道了兩組患者治療72 h后CRP的含量。χ2檢驗顯示，納入的研究不存在異質(zhì)性（P = 0.28，I2 = 33%），遂使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價，合并效應(yīng)值RR為-3.42、95%CI∈（-6.85，0.02），結(jié)果顯示兩組患者CRP含量差異有統(tǒng)計意義（P < 0.05），即相比對照組，使用烏司他丁治療可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。對漏斗圖進(jìn)行分析：各點基本呈倒置狀分布，即發(fā)表偏倚較小，說明本次系統(tǒng)評價受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論較為可靠。見圖7、8。

3 討論

本研究通過總和既往文獻(xiàn)對烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的效果做了進(jìn)一步分析，基于本文納入的7篇RCTs，其結(jié)果如下：①相比于對照組，使用烏司他丁對多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的ICP并未產(chǎn)生影響；②相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的TNF-α含量；③相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的IL-6含量；④相比于對照組，使用烏司他丁可顯著降低多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷患者的CRP含量。

基于本研究納入的7篇RCTs，其不足之處為：①按照改良版Jadad量表，1篇RCT[12]質(zhì)量相對欠佳，僅有3篇RCTs[12-14]提及ITT分析，僅有4篇RCTs[13，15，17-18]詳細(xì)描述了分配隱藏。由于本研究對象均為危重癥患者，難以做到患者（家屬）及干預(yù)者的雙盲，故納入RCTs均為單盲，因此系統(tǒng)評價結(jié)果可能存在少許選擇及測量偏倚。②本研究的樣本總量為306例，且各單項比對指標(biāo)所納入的樣本仍相對較少，故代表性尚顯欠缺，致系統(tǒng)評價結(jié)果的推廣受到限制。③未進(jìn)行費用-效益分析。④烏司他丁說明書所推薦劑量僅為成人30萬U/d，但在臨床中普遍反映用量偏小，尤其重癥醫(yī)學(xué)科內(nèi)面對重癥患者見效欠佳，不同程度疾病所需標(biāo)準(zhǔn)劑量尚且有待商榷。⑤納入RCTs并未就進(jìn)口（日本持田制藥公司的Miraclid）、國產(chǎn)（廣東天普生化醫(yī)藥的天普洛安）的療效差異性做比較[19]。

系統(tǒng)評價能克服單項RCTs樣本量偏小、結(jié)果變異大等缺陷，在資料一致性的前提下，通過總和同類研究，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)對大量單項研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，評價其合并效應(yīng)量，使結(jié)果更客觀，從而得出全面、量化的理論依據(jù)。但系統(tǒng)評價并非真正意義的試驗性研究，無法替代大規(guī)模、多中心的隨機分組對照試驗的重要性，只能對現(xiàn)有RCTs進(jìn)行系統(tǒng)整合、定量分析，隨著新的研究證據(jù)出現(xiàn)，其結(jié)論將隨之不斷得以更新。另外，限于筆者自身循證醫(yī)學(xué)水平有限，文獻(xiàn)檢索及篩選的全面精確性尚有所欠缺，故而在后續(xù)臨床實踐中應(yīng)繼續(xù)追蹤國內(nèi)外相關(guān)的研究，嚴(yán)格恪守循證醫(yī)學(xué)理論，使結(jié)果更加客觀可靠，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。雖然烏司他丁用于治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的起步較晚，但已呈現(xiàn)出可喜的研究前景。隨著更多RCTs研究的深入，現(xiàn)存各種疑問必將被解決，該療法將發(fā)揮重要作用。

烏司他丁雖不能顯著降低患者的顱內(nèi)壓、改善腦水腫，卻能顯著抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕機體對創(chuàng)傷侵襲的反應(yīng)，從而在治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷中表現(xiàn)出的顯著優(yōu)越性。雖然受納入RCTs所限，本次系統(tǒng)評價結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量研究以進(jìn)一步驗證其預(yù)后，但使用烏司他丁治療多發(fā)傷合并重癥顱腦損傷的效果顯著，已得到充分肯定，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-09-30 本文編輯：程 銘）

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（收稿日期：2013-09-30 本文編輯：程 銘）

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（收稿日期：2013-09-30 本文編輯：程 銘）