劉晨黃赟李智文

作者單位：350005 福州 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1化療科，2干部病房，3神經(jīng)內(nèi)科

臨床研究

惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎臨床分析

劉晨1黃赟2李智文3

作者單位：350005 福州 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1化療科，2干部病房，3神經(jīng)內(nèi)科

目的 探討惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎患者的臨床特點及相關(guān)危險因素。方法 采用回顧性分析方法，通過logistic回歸模型單因素和多因素分析對32例惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎患者的臨床資料進行分析。結(jié)果 惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎患者以發(fā)熱、頭痛為常見臨床表現(xiàn)，腦脊液壓力顯著升高，腦脊液生化檢查及頭顱影像學(xué)檢查呈非特異性表現(xiàn)，腦脊液涂片發(fā)現(xiàn)隱球菌和（或）腦脊液培養(yǎng)陽性。多因素分析表明骨髓抑制、近期應(yīng)用廣譜抗生素、聯(lián)合放化療、侵入性操作、血清白蛋白降低及ECOG評分與隱球菌腦膜炎的發(fā)生密切相關(guān)（P均＜0.05）。結(jié)論 減少危險因素、加強免疫治療及支持治療是降低惡性腫瘤患者隱球菌腦膜炎感染率的有效措施，早期診斷、早期規(guī)范使用抗真菌藥物治療有助于改善預(yù)后。

惡性腫瘤；隱球菌腦膜炎；臨床分析

惡性腫瘤患者的自身免疫力低下，加之長期抗腫瘤治療進一步破壞了機體免疫功能，導(dǎo)致真菌及其他條件致病菌感染的發(fā)生率明顯高于非腫瘤患者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的隱球菌感染是惡性腫瘤患者少見的并發(fā)癥，臨床上不易與腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、其他顱內(nèi)感染（如結(jié)核性腦膜炎）鑒別。本文對我院1998~2013年收治32例惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎患者的臨床特點進行回顧性分析，通過與同期收治的惡性腫瘤患者進行配對設(shè)計隊列研究，探討惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有研究對象均來自1998~2013在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的住院患者。選擇合并隱球菌腦膜炎的惡性腫瘤患者32例（病例組），同時按照1∶2匹配原則在同期住院的惡性腫瘤患者中選擇對照組64例，匹配條件為年齡相差±3歲、同性別、同腫瘤類型、同期住院（入院時間前后相差1個月以內(nèi)）。所有患者均有病理檢查確診結(jié)果。病例組中實體腫瘤患者14例，血液系統(tǒng)/淋巴瘤患者18例；對照組中實體腫瘤患者28例，血液系統(tǒng)/淋巴瘤患者36例。病例組中有19例男性，13例女性，平均年齡（55.3±3.3）歲；對照組中有38例男性，26例女性，平均年齡（57.1±3.7）歲。入院時病例組平均病程為（21.1±6.3）個月，對照組平均病程為（14.6±5.7）個月。病例組32例患者均有腦膜炎臨床表現(xiàn)，腦脊液墨汁染色陽性和（或）腦脊液培養(yǎng)陽性。兩組患者年齡、性別等臨床資料無差異，具可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

采用回顧性病例對照研究方法，以病歷記錄為依據(jù)，統(tǒng)一調(diào)查表進行登記。收集患者一般情況、發(fā)病規(guī)律、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標、影像學(xué)檢查和治療情況等資料（腦脊液檢查結(jié)果以入院首次檢查為準）進行調(diào)查分析。

1.3 統(tǒng)計分析

建立Excel 2003數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。先行l(wèi)ogistic回歸模型單因素分析，在單因素分析的基礎(chǔ)上再以logistic回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 起病形式及首發(fā)癥狀 病例組32例均為亞急性或慢性起病。單純頭痛起病者13例（40.6%），單純發(fā)熱起病者10例（31.3%），頭痛伴發(fā)熱者6例（18.8%），低熱伴精神異常者2例，反復(fù)抽搐者1例。

2.1.2 常見癥狀 病例組中31例（96.9%）患者有不同程度的發(fā)熱，體溫37.6~40.3℃，均為不規(guī)則發(fā)熱，其中高熱（≥39℃）患者有15例（46.9%）。頭痛22例（68.8%），多為脹痛或者搏動性疼痛，部位和性質(zhì)不定。惡心嘔吐12例（37.5%），均為非噴射性嘔吐。精神異?；蛞庾R障礙7例（21.9%）。復(fù)視5例（15.6%），聽力損害3例（9.4%）。抽搐1例（3.1%）。全身肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛3例（9.4%），大小便失禁及眩暈各1例（3.1%）。

2.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)體征 病例組患者中腦膜刺激征陽性有23例（71.9%），其中Kerning征陽性14例（43.8%），Bruzinski征陽性11例（34.4%）。腦神經(jīng)受損10例（31.3%），其中視神經(jīng)損害（視力減退、視乳頭水腫）7例（21.9%），聽神經(jīng)損害3例（9.4%）。病理征陽性10例（31.3%）。

2.1.4 病變定位 病例組中病變單純累及腦膜者22例（68.8%），同時累及腦實質(zhì)者10例（31.2%）。

2.2 腦脊液檢查

病例組32例患者均有腦脊液壓力升高，其中19例（59.4%）腦脊液壓力＞300 mm H2O。白細胞計數(shù)≤10×106/L者9例（28.1%），（11~520）×106/L者23例（71.9%），以淋巴細胞為主者18例（56.3%）。生化蛋白定量正常者6例（18.8%），19例（59.4%）輕度升高，7例（21.9%）明顯升高（＞1 g/L）；氯化物定量19例（59.4%）降低，13例（40.6%）正常；葡萄糖定量22例（68.8%）降低，10例（31.3%）正常。

2.3 病原體檢查

腦脊液涂片墨汁染色陽性29例（90.6%），腦脊液培養(yǎng)陽性11例（34.4%）。

2.4 影像學(xué)檢查

病例組32例中有25例（78.1%）患者行頭顱CT檢查，18例（56.3%）發(fā)現(xiàn)異常，其中腦實質(zhì)低密度灶6例（18.8%），腦積水11例（34.4%），CT增強見腦膜強化9例（28.1%）。7例（21.9%）行頭顱MRI檢查均有不同程度的腦膜強化。

2.5 惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的危險因素

2.5.1 logistic回歸模型單因素分析結(jié)果 骨髓抑制水平、化療次數(shù)、近期（1個月內(nèi)）應(yīng)用廣譜抗生素、聯(lián)合放化療、侵入性操作、血清白蛋白水平、住院時間及ECOG評分(體力狀況評分標準Zubrod-ECOG-WHO 5分法)是惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的重要危險因素（P均＜0.05）。見表1。

表1 惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎危險因素的logistic回歸模型單因素分析結(jié)果

2.5.2 logistic回歸模型多因素分析結(jié)果 骨髓抑制水平、近期（1個月內(nèi)）應(yīng)用廣譜抗生素、聯(lián)合放化療、侵入性操作、血清白蛋白水平及ECOG評分水平是惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的獨立危險因素。見表2。

表2 惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的logistic回歸模型多因素分析結(jié)果

2.6 治療及預(yù)后

所有患者一經(jīng)確診后均行抗真菌治療，其中19例采用兩性霉素B或兩性霉素脂質(zhì)體靜脈滴注聯(lián)合5-氟胞嘧啶口服治療，13例采用兩性霉素B或兩性霉素脂質(zhì)體聯(lián)合氟康唑靜脈滴注治療。兩性霉素B自1 mg/d逐漸加量至20~35 mg/d，或者兩性霉素脂質(zhì)體15~60 mg/d，同時口服5-氟胞嘧啶4~6 g/d，療程為2~3個月。氟康唑200~400 mg/d靜脈滴注，療程為2個月。其他治療包括脫水降腦壓、降溫、鎮(zhèn)靜、維持水電解質(zhì)平衡、補充維生素和白蛋白等。治療期間注意監(jiān)測和糾正藥物不良反應(yīng)，其中因嚴重腎功能受損1例停用兩性霉素B，改用氟康唑治療。治療期間1~2周復(fù)查1次腦脊液。在半年隨訪中，24例予規(guī)范性足量、足療程抗隱球菌治療患者中治愈11例，好轉(zhuǎn)7例，死亡6例。8例未予規(guī)范性足量、足療程治療的患者，自動出院后隨訪發(fā)現(xiàn)均在半年內(nèi)死亡。

3 討論

隱球菌腦膜炎是臨床最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，近年來隨著腫瘤化療、器官移植、激素及免疫抑制劑、廣譜抗生素等應(yīng)用不斷增多，隱球菌腦膜炎患者呈明顯增多的趨勢［1］。惡性腫瘤合并隱球菌腦膜炎是臨床上的重癥，臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，病死率高。相關(guān)資料表明惡性腫瘤患者合并隱球菌腦膜炎預(yù)后差，尤其是血液系統(tǒng)腫瘤患者的預(yù)后更差。有資料表明惡性腫瘤患者合并隱球菌腦膜炎較艾滋病并發(fā)隱球菌腦膜炎患者的生存期更短［2］。本組資料經(jīng)規(guī)范化治療的24例患者中死亡6例（25.0%），而未經(jīng)規(guī)范化治療自動出院的8例惡性腫瘤患者均在半年內(nèi)死亡，故早期確診該病并及時予規(guī)范化抗真菌治療尤其重要。

本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤并發(fā)隱球菌腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)不一，多呈亞急性或者慢性起病的過程，最常見的臨床癥狀為發(fā)熱，其次為頭痛、惡心嘔吐、精神異?；蛞庾R障礙、復(fù)視、聽力損害和抽搐等，神經(jīng)系統(tǒng)體征中腦膜刺激征也較多見。本組病例組中以發(fā)熱為隱球菌腦膜炎首發(fā)癥狀者有10例，對于化療后粒細胞缺乏的惡性腫瘤患者，發(fā)熱可能是嚴重的潛在性感染的惟一征象，應(yīng)及時行相關(guān)檢查以評估是否存在感染，并同時予升白細胞治療以預(yù)防感染發(fā)生和感染惡化［3］。頭顱影像學(xué)檢查表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)低密度灶、腦積水、腦膜強化等異常變化，但均呈非特異性改變。病例組中所有患者腦脊液壓力均有不同程度升高，顯著升高者有19例；腦脊液白細胞多為正?；蜉p度升高，以淋巴細胞為主；腦脊液蛋白多為正常或輕度升高；糖和氯化物多呈正常或者輕度降低，提示腦脊液炎癥反應(yīng)輕，這與既往相關(guān)研究結(jié)果相似［4］，可能與惡性腫瘤患者免疫功能低下有關(guān)。由于隱球菌腦膜炎的臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)生化檢查及顱腦影像學(xué)檢查缺乏特異性，與其他感染性腦膜炎（如病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等）在鑒別診斷方面存在困難，極易漏診或誤診，故最終確診多依賴病原學(xué)檢查。腦脊液涂片墨汁染色尋找隱球菌的方法操作快捷、簡便，為一種早期診斷的重要方法。但病例組中僅11例（34.4%）在首次腰穿腦脊液檢查中找到隱球菌，其余均經(jīng)反復(fù)多次腰穿檢查在腦脊液中才找到隱球菌，其中1例患者行5次腰穿腦脊液檢查才出現(xiàn)陽性結(jié)果。所以在懷疑惡性腫瘤患者合并感染隱球菌腦膜炎時，應(yīng)反復(fù)多次行腦脊液墨汁染色和腦脊液細菌學(xué)檢查以提高確診率。

惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎是多種因素共同作用的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，高度骨髓抑制、化療次數(shù)多、發(fā)生隱球菌腦膜炎前1個月使用過廣譜抗生素、聯(lián)合放化療、有侵入性操作、血清白蛋白降低、住院時間長及ECOG評分高是導(dǎo)致惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的重要危險因素，與文獻報道［5~7］基本一致。logistic回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，骨髓抑制水平、近期（1個月內(nèi)）應(yīng)用廣譜抗生素、聯(lián)合放化療、侵入性操作、血清白蛋白水平及ECOG評分水平是惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的獨立危險因素。Ⅲ級以上骨髓抑制患者的隱球菌腦膜炎感染率是Ⅰ~Ⅱ級骨髓抑制或骨髓功能正?；颊叩?3.4倍。放化療后引起的骨髓抑制最常表現(xiàn)為中性粒細胞減少，而正常數(shù)量和質(zhì)量的中性粒細胞是機體防御感染的必備條件，故放化療后繼發(fā)的中性粒細胞減少使患者感染隱球菌的概率大大增加，骨髓抑制時間越長，抑制程度越重，感染的概率就越高。近期（1個月內(nèi)）使用抗菌藥物患者的感染率是未使用抗菌藥物患者的10.2倍，這是由于長期使用廣譜抗生素后菌群紊亂極易并發(fā)真菌感染所致。聯(lián)合放化療治療患者的感染率是單純化療治療患者的32.9倍，提示聯(lián)合放化療雖然可以降低惡性腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但同時使患者機體免疫功能進一步受損和放射性腦炎的發(fā)生可能是導(dǎo)致這部分患者隱球菌感染增加的主要原因。行侵入性操作患者的感染率增加近40倍。侵入性操作直接破壞皮膚和黏膜防御屏障，為隱球菌入侵提供條件，而違反無菌操作則大大增加了隱球菌腦膜炎感染的機會。血清白蛋白水平低下（＜28 g/L）患者的感染率增加了7.0倍。血清白蛋白水平直接反映機體的營養(yǎng)狀況，惡性腫瘤是慢性消耗性疾病，腫瘤患者“營養(yǎng)-免疫-感染”三角關(guān)系的平衡被破壞，容易導(dǎo)致感染的發(fā)生和發(fā)展。體力水平差的患者（ECOG評分≥3分）感染率增加了4.6倍。ECOG評分可為患者的一般健康狀態(tài)作出客觀評價，一般認為活動狀況為3、4級的患者化療風(fēng)險較大，出現(xiàn)并發(fā)癥的機會多，這與本研究結(jié)果一致。根據(jù)本組臨床資料和治療經(jīng)驗，預(yù)防惡性腫瘤患者并發(fā)隱球菌腦膜炎應(yīng)注意以下幾點：⑴加強免疫治療及支持治療，提高機體免疫功能，盡可能縮短患者住院時間；⑵嚴格掌握抗生素的使用指征，減少廣譜抗生素的聯(lián)合應(yīng)用，以避免二重感染；⑶規(guī)范抗腫瘤治療，客觀評估患者體力情況，嚴格掌握聯(lián)合放化治療指征，注意放療后相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和治療；⑷對既往有腫瘤化療、放療病史的患者，若出現(xiàn)不明原因頭痛、發(fā)熱、意識改變，伴有顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)者，須高度懷疑顱內(nèi)感染可能，應(yīng)及時行腰穿取腦脊液標本檢查；當腦脊液壓力＞300 mm H2O時，尤其要警惕合并感染隱球菌腦膜炎的可能，以早期診斷、早期足量、足療程使用抗真菌藥物治療，提高惡性腫瘤患者感染隱球菌腦膜炎的治療成功率。

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［2014-05-18收稿］［2014-07-08修回］［編輯 阮萃才］

Clinical analysis of cryptococcal meningitis in patients with malignant tumors

LIU Chen1，HUANG Yun2，LI Zhi-wen3（1Department of Chemotherapy，2Department of Cadre′s Ward，3Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350005，P.R.China）Corresponding author:LI Zhi-wen.E-mail：lc1985929@126.com

Objective To analyze the clinical features of cryptococcal meningitis in cancer patients as well as the risk factors for this disease.Methods Clinical data for 32 patients with malignant tumors and cryptococcal meningitis were retrospectively analyzed using single-and multiple-factor logistic regression.Results The most frequent symptoms of cryptococcal meningitis were fever and headache.Other than significantly elevated cerebrospinal fluid pressure，patients with cryptococcal meningitis did not show any specific signs or symptoms based on routine examination of cerebrospinal fluid，biochemical tests，computed tomography or magnetic resonance imaging.Cryptococcal meningitis was able to be confirmed by detecting cryptococcus in cerebrospinal fluid by microscopy or in a culture test.Multifactorial analysis identified the following factors as significant predictors of whether a patient would suffer cryptococcal meningitis（P＜0.05）：to what extent bone marrow was suppressed，whether broad-spectrum antibiotics were administered quickly after onset of symptoms，whether the patient received both chemotherapy and radiotherapy，whether the patient underwent an invasive operation，and whether the patient had reduced albumin levels or was in poor physical condition.Conclusion Decreasing the rate of cryptococcal infection of patients with malignant tumors involves reducing or eliminating risk factors，strengthening immunity and providing supportive care.Early diagnosis of infection and early antifungal therapy can improve the prognosis of cancer patients with cryptococcal meningitis.

Maligant tumor；Cryptococcal meningitis；Clinical analysis

R73

A

1674-5671（2014）03-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.03.14

福建省教育廳科研基金資助項目（JA12144）

李智文。E-mail：lc1985929@126.com