楊曉波　王小東　德力格爾圖

【摘要】目的綜述國內(nèi)外對基質金屬蛋白酶-1、組織金屬蛋白酶抑制劑-1的研究進展。方法查閱國內(nèi)外的相關文獻，進行總結分析。結果基質金屬蛋白酶-1、組織金屬蛋白酶抑制劑-1廣泛參與機體的生理及病理過程，在惡性腫瘤、心腦血管病變、骨性關節(jié)炎、肝纖維化等病理過程中有特殊的臨床意義，涉及到機體中的多個系統(tǒng)。結論基質金屬蛋白酶-1、組織金屬蛋白酶抑制劑-1在機體的生理病理過程中發(fā)揮著重要的作用，對其作用機制的深入研究，不僅可為疾病的早期診斷提供參考，還有助于開發(fā)特異性更好的組織金屬蛋白酶抑制劑，為疾病的治療提供新策略。

【關鍵詞】基質金屬蛋白酶-1；組織金屬蛋白酶抑制劑-1；診斷；治療

細胞外基質（ECM）是由細胞合成并分泌到胞膜外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子，主要由膠原、糖蛋白、氨基聚糖與蛋白聚糖、彈性蛋白等組成?；|金屬蛋白酶（MMPs）是一組由Zn2+依賴性的高度保守的內(nèi)肽酶組成的酶家族，對細胞外基質具有特異性的降解作用，幾乎能夠降解細胞外基質的所有成分[1]?，F(xiàn)將基質金屬蛋白酶-1和組織金屬蛋白酶抑制劑-1的研究進展總結如下。1基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）

1.1MMP-1的合成及結構MMP-1是最早被純化的脊椎動物膠原酶。MMP-1主要由結蹄組織細胞、血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等多種細胞合成[2]，以無活性的酶原形式分泌到細胞外基質中。羧基端結構域也叫血紅素樣結構域，是大約含有210個氨基酸殘基的血紅素結合蛋白樣的結構域，此結構域包含4個半胱氨酸殘基的重復序列，決定底物的特異性。

1.2MMP-1的生物學功能MMP-1是膠原酶亞家族的成員之一。細胞基質中無活性的MMP-1可在蛋白水解酶和氧化性谷胱甘肽、4-氨基苯基乙酸乙酯、氯化汞等體外化學劑的作用下被激活[3]。MMP-1還可以通過分解作用釋放細胞外基質中貯存的生物活性分子，如MMP-1可以分解基膜蛋白多糖，釋放出與其結合的成纖維細胞生長因子。MMP-1還可裂解細胞表面分子和其他非基質分子，其中包括L-選擇蛋白、IL-Iβ、抗胰凝乳蛋白酶、抗胰蛋白酶、胰島素生長因子結合蛋白、腫瘤壞死因子和基質細胞衍生因子等發(fā)揮作用。

1.2.1MMP-1與惡性腫瘤的關系已證實[4]，MMP-1的表達異常與多種疾病密切相關，如惡性腫瘤（胃癌、食管癌、舌癌等）、心腦血管病變、關節(jié)炎、椎間盤突出等，涉及機體的多個系統(tǒng)。在惡性腫瘤的浸潤和轉移過程中，MMP-1通過降解細胞外基質，促進癌細胞的浸潤和轉移[1]。在心腦血管病變中，MMP-1與動脈粥樣硬化和血栓也有密切的聯(lián)系。通過免疫組化法對心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛組和穩(wěn)定型心絞痛三組病例的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，MMP-1的表達在破裂的動脈粥樣硬化斑塊中明顯高于未破裂的斑塊。

1.2.2MMP-1與骨性關節(jié)炎的關系研究表明，骨性關節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展，與軟骨基質的破壞緊密相連，MMP-1可降解軟骨基質中最具特征、含量最多的Ⅱ型膠原和蛋白多糖，導致軟骨基質中膠原纖維的“網(wǎng)狀拱形結構”破壞，使軟骨失去正常的彈性及變形能力[4]。此外，MMP-1還與疤痕組織的過度增生、椎間盤突出、腸粘連、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥等多種疾病密切相關。

1.3MMP-1的活性調(diào)節(jié)MMP-1在正常組織中檢測含量極低，主要參與胚胎發(fā)育、血管再生、凋亡、排卵、神經(jīng)發(fā)育等生理過程。MMP-1的表達調(diào)節(jié)同其它MMPs分子相似[3]，主要在受控于基因轉錄水平、酶原的激活、以及組織金屬蛋白酶抑制劑。通過上述三種調(diào)節(jié)基質共同作用，使機體組織內(nèi)MMP-1的水平和TIMP-1之間保持相對平衡的狀態(tài)，共同參與細胞外基質的更新降解、重塑過程。2組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）

2.1TIMP-1的合成及結構TIMP-1為相對分子質量為28000的N-乙酰糖基化可溶性分泌蛋白，其基因座位于人第10號染色體短臂Xp11.23-Xp11.4，在腫瘤組織與間質細胞中均可表達。TIMP-1有兩個結構域構成：N-端結構域和C端結構域。每個結構域中包含三個保守的二硫鍵，N端結構域可折疊為一個獨立單位，與MMP-1的Zn2+活性部位結合；C端結構域可與MMP-1的其他部位結合，形成1：1的復合物[5]。

2.2TIMP-1的生物學功能TIMP-1具有多種生物學功能，首先，TIMP-1能抑制絕大多數(shù)MMPs，但主要與MMP-1、3、9結合，TIMP-1作為MMP-1的內(nèi)源性抑制劑，起到負性調(diào)節(jié)MMP-1的作用，在惡性腫瘤、心腦血管病變、肝硬化等疾病中發(fā)揮著重要作用[6]。MP-1、TIMP-1水平的不平衡，更能促進舌癌發(fā)生浸潤、轉移。在心腦血管病變中，TIMP-1和MMP-1的表達變化，對各類心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展至關重要。在各種心臟疾病的各個階段TIMP-1/2/3/4都很重要[7-8]。TIMP-1對于心肌重構有很重大的意義。此外，TIMP-1在晚期疤痕重塑、肝纖維化、盆腔器官脫垂的發(fā)生發(fā)展過程中，也起著至關重要的作用。3展望

MMP-1、TIMP-1廣泛參機體的生理及病理過程，在惡性腫瘤、心腦血管病變、骨性關節(jié)炎、肝纖維化等病理過程中有特殊的臨床意義，涉及到機體中的多個系統(tǒng)。TIMP作為MMP的抑制劑，僅可抑制腫瘤細胞的生長，而無殺傷作用，只能用于部分早期腫瘤患者的輔助治療，且目前人工合成的TIMP特異性差、毒副反應較大，臨床應用受到一定限制。

隨著對MMP、TIMP作用機制的不斷研究，將有助于開發(fā)特異性更好的TIMP，為疾病的治療提供新策略。

參考文獻

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