王曉力　王蕊　査飛

摘要單一聚合物作為緩釋藥物載體時，由于自身的某些缺點而影響了藥物的緩釋效果，從而限制了其在實際生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此，可將2種或多種聚合物復(fù)合在一起，充分發(fā)揮幾種聚合物的優(yōu)點，有效擴(kuò)大聚合物緩釋載體的適用范圍。在介紹緩控釋藥物常用載體材料的基礎(chǔ)上，重點對二元和三元復(fù)合藥物緩釋載體材料進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞復(fù)合緩釋載體；復(fù)合高分子；緩控釋藥物；研究進(jìn)展

中圖分類號S851.63+4；TQ46；O69文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號0517-6611（2014）36-12926-03

AbstractThe releasing effect of single polymer as controlled release drug carrier had some disadvantages and limited its applications. To overcome those disadvantages and expand the applications， mulicomposition carriers were explored. Based on the introduction of the common carrier materials， the progress of binary and ternary composed controlled release drug carriers were reviewed.

Key wordsComposed release carrier； Composite polymer； Sustained and controlled release drug； Research progress

1緩控釋藥物及其常用載體

緩釋、控釋制劑是以藥物的療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時間無關(guān)這個概念為基礎(chǔ)發(fā)展的第3代劑型，不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)有效的藥物濃度，又稱為緩釋控釋給藥系統(tǒng)（Sustained and controlled release drug delivery system）。緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥效目的的制劑，其主要是一級釋藥過程，藥物從制劑中的釋放速率受外界環(huán)境（如pH）等因素的影響?？蒯屩苿┫抵改茉谠O(shè)定的時間內(nèi)自動以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長時間地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑，其主要是零級或接近零級釋藥過程。根據(jù)《中國藥典》，緩釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速地釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑相比，給藥的頻率減少一半或有所減少，并且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。控釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑相比，給藥的頻率減少一半或所減少，血藥濃度相比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑[1]。

在緩控釋藥物中，藥物載體是十分重要的組成部分，是影響藥效的重要因素。載體的成分、組成與結(jié)構(gòu)對藥物的釋放性能有很大影響。一般而言，藥物載體是由高分子材料來充當(dāng)?shù)摹Ｔ?0世紀(jì) 60 年代化學(xué)家們就提出將高分子材料應(yīng)用于生物藥物領(lǐng)域，從而成為一種改善藥物的有效途徑。將藥物活性分子與高分子載體以適當(dāng)?shù)姆绞剑滏I、離子鍵或絡(luò)合形式，主要為前者）結(jié)合，置于釋放的環(huán)境中，通過擴(kuò)散、滲透等控制方式，以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時間釋放出來，從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的[2]。作為藥物釋放載體的高分子材料，在篩選時應(yīng)當(dāng)具備以下基本條件：無毒或低毒、良好的生物相容性和生物降解性等。高分子藥物緩釋材料根據(jù)材料來源的不同，可分為天然高分子緩釋載體材料和合成高分子緩釋載體材料2大類。

天然高分子具有優(yōu)良的生物相容性和易生物降解特性，并且具有延緩或控制藥物釋放，穩(wěn)定和保護(hù)藥物活性成分，促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用率和幫助藥物靶向定位等優(yōu)點，因此在藥物載體中得到了廣泛而充分地應(yīng)用[3]，常用的天然高分子載體有殼聚糖及其衍生物[4-5]，海藻酸鈉[6-9]、環(huán)糊精及其衍生物[10-12]、絲素蛋白[13-15]等。

由于天然高分子材料的來源、處理方法等不同，常會造成產(chǎn)品性能難以重現(xiàn)，而且其力學(xué)性能和加工性能也較差，常常難以符合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求，合成高分子材料由于正好可以彌補(bǔ)天然材料所存在的缺點，因此已成為當(dāng)前藥物釋放體系的主要藥物載體材料[16]，常用的合成高分子載體有聚乳酸 [17-19]、聚酸酐[20-22]、聚乙烯醇[23-24]、聚乙二醇[25-26]等。

2復(fù)合高分子緩控釋藥物載體

在單一的聚合物用作緩釋藥物載體時，總會因為自身的一些缺點而影響了藥物的緩釋效果，由于自身的局限而限制了其在實際當(dāng)中的應(yīng)用。例如，最常用的殼聚糖，單純地使用殼聚糖包覆藥物后，其溶解性差、機(jī)械性能不好，并且對pH的依賴性太強(qiáng)，但是如果給殼聚糖接枝聚乙烯醇后，就極大地改善了其對藥物的釋放行為。Zhuang等[27]制備了殼聚糖-聚乙烯醇膜，試驗表明聚乙烯醇的加入克服了殼聚糖脆硬、表面疏水性的缺點，并且二者具有良好的相容性，在引導(dǎo)組織再生技術(shù)上具有很大的潛力。β環(huán)糊精由于分子中C2和C3羥基之間形成的分子內(nèi)氫鍵而導(dǎo)致水溶性差，但是對其進(jìn)行改性后便可改善其水溶性并且可以增強(qiáng)某些藥物的溶解性。聚乳酸應(yīng)用廣泛，但其也有一定的局限性[28]：由于聚乳酸中有大量的疏水性基團(tuán)酯鍵，而降低了生物相容性，其周期難以控制，機(jī)械性能不好。因此，對這些載體材料進(jìn)行性能改善的研究是非常有必要的，對其進(jìn)行一定的改性將會大大提高這些材料的效果。常用的方法是共聚接枝法、化學(xué)交聯(lián)法和物理共混法。將2種或多種聚合物使用一定的辦法復(fù)合在一起，這樣便可將該幾種聚合物的優(yōu)點都充分發(fā)揮出來，起到互補(bǔ)作用，有效擴(kuò)大了聚合物的適用范圍。目前研究的熱點是二元復(fù)合緩釋材料和三元復(fù)合緩釋材料的性能和緩釋效果。

3二元復(fù)合藥物緩釋材料

由二元復(fù)合材料制備的緩釋藥物目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)還是比較多的。王津等[29]以殼聚糖和海藻酸鈉為基材，以戊二醛為交聯(lián)劑，利用復(fù)凝聚法制備了布洛芬緩釋微球，該微球的藥物包封率為（64.6±2.2）%，具有較好的穩(wěn)定性，并且將該微球與普通片劑進(jìn)行比較，結(jié)果表明布洛芬微球具有明顯的緩釋效果。Mandal等[30]用絲素蛋白與明膠制備多層膜，分別研究了其對臺盼藍(lán)、FITC菊粉、FITC牛血清蛋白的緩釋效果，并且將該復(fù)合膜與純絲素蛋白膜的緩釋效果進(jìn)行了對比。由純絲素蛋白制得的多層膜其釋放度在28 d僅有8%～10%，非常低，而在加入明膠后對緩釋效果產(chǎn)生了明顯的影響，結(jié)果表明加入明膠后同時增加膜層則可達(dá)到較理想的緩釋效果，對臺盼藍(lán)、FITC菊粉、FITC牛血清蛋白3種藥物的緩釋時間分別達(dá)到16、22和28 d，最大緩釋藥量可達(dá)75%～90%。由此可見，明膠的加入使絲素蛋白/明膠復(fù)合膜具有良好的緩釋作用。Fukuda等[31]以馬來酸氯苯那敏為藥物，用熱熔擠出法制備了殼聚糖緩釋片、黃原膠緩釋片和殼聚糖/黃原膠緩釋片并對該幾種片劑的緩釋效果進(jìn)行了對比，結(jié)果表明殼聚糖緩釋片和黃原膠緩釋片的緩釋效果受溶液pH和緩沖溶液的影響，而殼聚糖/黃原膠緩釋片不受溶液pH和緩沖溶液影響，均能達(dá)到良好的緩釋效果，藥物緩釋可持續(xù)12 h。因此，以殼聚糖與黃原膠共同來制備緩釋藥物可拓寬緩釋藥物的使用條件。Wang等[32]使用濕紡法將殼聚糖-聚（ε己內(nèi)酯）制成負(fù)載酮洛芬藥物的纖維膜，并將其與純殼聚糖藥物纖維膜進(jìn)行對比，結(jié)果表明殼聚糖-聚（ε己內(nèi)酯）藥物纖維膜具有更強(qiáng)的拉伸強(qiáng)度，對酮洛芬的緩釋效果更好，殼聚糖藥物纖維膜在2 h內(nèi)藥物釋放量高達(dá)65%，在5 h內(nèi)基本釋放完，而殼聚糖-聚（ε己內(nèi)酯）藥物纖維膜對酮洛芬的釋放時間可延長到50 h，并且沒有突釋現(xiàn)象，所以殼聚糖-聚（ε-己內(nèi)酯）藥物纖維膜比起單一的殼聚糖藥物纖維膜體現(xiàn)出了其優(yōu)越性。Patel等[33]在二元復(fù)合材料中使用了蒙脫土，研究了聚乙烯吡咯烷酮與蒙脫土制得的復(fù)合材料對藥物文拉法辛的緩釋作用，取得了不錯的緩釋效果。試驗表明，在模擬的胃液和腸液中，文拉法辛在5 h內(nèi)的釋放率達(dá)50%，在48 h內(nèi)的釋放率超過95%，因此蒙脫土/聚乙烯吡咯烷酮復(fù)合材料對文拉法辛具有良好的緩釋功能。Babu等[34]以硝苯地平為藥物，以海藻酸鈉和甲基纖維素為藥物載體，以戊二醛為交聯(lián)劑，采用水/油（W/O）乳化交聯(lián)法制備了海藻酸鈉/甲基纖維素/硝苯地平緩釋微球，結(jié)果表明海藻酸鈉/甲基纖維素對硝苯地平具有良好的緩釋效果，緩釋時間可達(dá)12 h。

4三元復(fù)合藥物緩釋材料

關(guān)于三元復(fù)合緩釋材料相關(guān)文獻(xiàn)的報道比二元緩釋材料相對較少，因此在三元復(fù)合緩釋材料上有很大的研究空間。葡甘聚糖和殼聚糖共混后，雖然二者的力學(xué)性能有所改善，但是因其耐水性差，在酸性及中性環(huán)境中將溶解分散為單一聚合物，使其在使用上收到了限制。為此，劉勇等[35]以水楊酸鈉為模型藥物，不加醛類交聯(lián)劑，直接將葡甘聚糖、殼聚糖和聚乙烯醇共混，制得了復(fù)合藥膜，并對藥膜性質(zhì)和其緩釋效果進(jìn)行了研究，結(jié)果表明葡甘聚糖、殼聚糖和聚乙烯醇質(zhì)量比為2∶2∶1時制備的藥膜具有較好的耐水性和較低的水蒸氣透過性能，并且在水楊酸鈉的含量為16.67%時，復(fù)合藥膜的包封率達(dá)79.34%，釋藥在22 h后仍有49.3%的藥物殘留，說明其釋放時間長，具有良好的緩釋性能。Nanda等[36]在殼聚糖和聚乳酸中加入了蒙脫土，采用溶劑揮發(fā)法制備了殼聚糖/聚乳酸/蒙脫土負(fù)載藥物紫杉醇的納米復(fù)合材料，并研究了該藥膜對紫杉醇的緩釋效果。試驗表明，該藥膜在堿性環(huán)境下具有較好的緩釋效果，并且隨著載藥量的增加，藥膜的緩釋率增大，11 h釋放藥物量為65%。屠潔等[37]采用流涎法制備殼聚糖-甘油-絲素共混膜，以膜的伸長強(qiáng)度和斷裂伸長率為指標(biāo)考察各組分混配比例對膜性能的影響。結(jié)果表明，殼聚糖可增強(qiáng)膜的拉伸強(qiáng)度，但當(dāng)殼聚糖濃度≥10 g/L時，膜的斷裂伸長率出現(xiàn)下降；甘油是一種優(yōu)良的柔軟劑可以增強(qiáng)材料的柔韌性，添加10 g/L甘油后殼聚糖-甘油混合膜的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率均比同濃度殼聚糖膜大，分別提高了11.4%和3.8%。絲素蛋白則由于其分子中含有大量的氨基羧基和羥基基團(tuán)，進(jìn)一步和殼聚糖分子中的NH2形成分子間氫鍵，從而阻止殼聚糖分子之間氫鍵的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)了膜的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率，2個數(shù)值也出現(xiàn)趨于穩(wěn)定的趨勢。同時，該混合模對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的抑菌性能。

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