周楊 胡維新

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞克隆性增殖和異常積聚的一種惡性疾病。白介素-6（IL-6）是MM最關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子，能參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，其基因異常表達(dá)或分泌往往引起MM的發(fā)生。IL-6在MM中的作用居多，如參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫反應(yīng)以及增殖、生存、耐藥性等。目前依據(jù)IL-6在MM發(fā)生發(fā)展中的作用，針對(duì)IL-6在MM的靶向治療已成為MM治療的趨勢(shì)。靶向治療主要在信號(hào)通路、骨髓微環(huán)境、免疫反應(yīng)以及遺傳表觀學(xué)等方面展開研究，并在臨床應(yīng)用上發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；白介素-6；靶向治療

中圖分類號(hào)：Q71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-7847（2014）04-0363-04

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞克隆惡性增生性疾病，其特征是漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增殖，臨床表現(xiàn)為骨髓瘤細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和破壞骨組織及髓外其他組織，導(dǎo)致骨痛、病理性骨折、貧血、出血、高血鈣癥、腎功能不全及免疫功能異常等。

白介素-6 （IL-6）是維持MM細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)其增殖最為關(guān)鍵的一種細(xì)胞因子。IL-6基因定位在7號(hào)染色體，其長(zhǎng)度約為5.0 kb，有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。人IL-6含有184個(gè)氨基酸殘基、相對(duì)分子質(zhì)量為26kD的糖蛋白。IL-6與IL-6R結(jié)合形成IL-6/IL-6R獨(dú)特結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，誘導(dǎo)2分子gp130形成同型二聚體，從而引起細(xì)胞間的信號(hào)傳遞，調(diào)控細(xì)胞合成mRNA并最終發(fā)揮其生物學(xué)作用。MM患者體內(nèi)IL-6有兩個(gè)來(lái)源：1）腫瘤細(xì)胞的自身分泌；2）骨髓中腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的旁分泌。IL-6是由Th2細(xì)胞分泌的B細(xì)胞刺激因子，可以促進(jìn)B細(xì)胞分化為IgG分泌細(xì)胞并產(chǎn)生多克隆IgG，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化。MM細(xì)胞通過(guò)MM骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附分子、細(xì)胞因子以及受體得以存活和增殖。DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，影響MM的生成。本文主要從IL-6相關(guān)的信號(hào)通路、骨髓微環(huán)境、免疫缺陷以及表觀遺傳學(xué)4個(gè)方面來(lái)闡述其對(duì)MM的靶向治療。

1IL-6與MM發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

IL-6與MM的發(fā)生發(fā)展有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系.常與MM的骨髓微環(huán)境、免疫缺陷、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等密不可分。

1.1IL-6與MM的信號(hào)通路

IL-6涉及參與MM多條信號(hào)通路，其中最為主要的IL-6介導(dǎo)兩條信號(hào)通路JAK/STAT途徑、Ras/MAPK途徑的級(jí)聯(lián)活化反應(yīng)。1L-6通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2表達(dá)實(shí)現(xiàn)其對(duì)骨髓瘤細(xì)胞凋亡的抑制作用，即通過(guò)激活I(lǐng)L-6受體鏈gp130信號(hào)和STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈介導(dǎo)，與p53共同通過(guò)對(duì)p21蛋白、Bcl-2基因家族以及某些原癌基因的調(diào)節(jié)參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，抑制p53介導(dǎo)的凋亡，從而促進(jìn)Bcl-2家族成員Bcl-xL以及Mcl-1等基因的表達(dá)，最終IL-6通過(guò)這些抗凋亡蛋白的表達(dá)介導(dǎo)MM細(xì)胞的存活與抗凋亡作用。IL-6還激活PI3K/Akt/NF-KB途徑.通過(guò)Caspase3的上游基因，共同發(fā)揮抗凋亡作用。

1.2IL-6與MM的骨髓微環(huán)境

骨髓瘤的生長(zhǎng)發(fā)育受細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子調(diào)控紊亂對(duì)MM的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。IL-6通過(guò)骨髓基質(zhì)細(xì)胞旁分泌和瘤細(xì)胞自分泌到骨髓微環(huán)境來(lái)刺激MM細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。在骨髓微環(huán)境中，除了IL-6，還有DKK1、TNF-α等重要的細(xì)胞因子，它們之間相互聯(lián)系、相互制約形成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。MM細(xì)胞激活破骨細(xì)胞活性，分泌DKK1，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，未分化的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-6，刺激分泌DKKI的MM細(xì)胞增殖。TNF-α通過(guò)IL-6刺激骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增生，抑制骨骼膠原基質(zhì)合成，具有破骨激活因子樣作用。

1.3IL-6與MM的免疫缺陷

MM的免疫缺陷與消極性生存有關(guān)，許多免疫活性化合物包含IL-6，細(xì)胞免疫系統(tǒng)復(fù)合物與疾病控制有一個(gè)潛在的積極關(guān)系。Braga等研究發(fā)現(xiàn)，在Tregs細(xì)胞中，IL-6控制了Foxp3/RORyt平衡。在MM中，F(xiàn)oxp3過(guò)表達(dá)暗示在腫瘤環(huán)境中Tregs的一個(gè)免疫抑制積累。Tregs被認(rèn)為是功能缺失和淋巴細(xì)胞的復(fù)制的抑制喪失，其數(shù)目在MM病人明顯減少。這也就說(shuō)明MM細(xì)胞中存在免疫缺陷。

1.4其他

IL-6可通過(guò)上調(diào)錳超氧化物歧化酶抵抗藥物如地塞米松（dexamethasone，DEX）等誘導(dǎo)引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。在MM中，IL-6增加NF-kB的激活、MnSOD的活性和mRNA的表達(dá)，具有抗輻射作用；逆向改變由地塞米松誘導(dǎo)的IL-6抗體和AG490增強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制和凋亡，使細(xì)胞具有耐藥性。

2MM的靶向治療

MM的治療在當(dāng)前臨床上仍然十分困難，學(xué)者們通過(guò)不同發(fā)病機(jī)制采取靶向治療，對(duì)MM病人的生存都取得了一定的成就。同時(shí)，新的藥物篩選和設(shè)計(jì)也將為MM的治療開辟了新的治療途徑。

2.1IL-6信號(hào)通路的靶向治療

MM中的IL-6通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞表面的低親和力受體IL-6R，進(jìn)而與其高親和力受體gp130相結(jié)合形成三聚體復(fù)合物，經(jīng)胞內(nèi)信號(hào)途徑而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。

IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶向治療策略基本上分為兩個(gè)方面，一是阻斷或干擾胞外異六聚體的形成和相互作用；二是阻斷胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。靶向胞外IL-6和受體復(fù)合物的研究，主要是干擾或阻遏胞外異六聚體復(fù)合物的形成。而拮抗劑則包括3種，其一是能同IL-6競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-6R，但不能激活gp130的IL-6的突變體分子；其二是能同IL-6R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-6，但不能同gp130相互作用sIL-6R的突變體分子；再者是可溶gp130分子。

而對(duì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的治療研究，主要是靶向JAK/STAT和靶向MAPK的藥物開發(fā)以及抗RAS療法等方面。而靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游的因子則可以阻遏多種因素引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如CYT387使骨髓瘤IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的JAK/STAT途徑受抑，從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞的凋亡；Isoliquirtigenin（ISL）阻斷IL-6信號(hào)抑制MM的生長(zhǎng)，塔西單抗（toci-lizumab）阻礙IL-6信號(hào)通路亦可作為有效治療MM的選擇。抗IL-6 mAb1339抑制STAT3磷酸化及細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶1/2和AKT，從而顯著抑制MM的生長(zhǎng)。許多IL-6 McAbs和IL-6下游蛋白小分子抑制劑正進(jìn)行第I和Ⅱ階段臨床試驗(yàn)，這將在MM抗IL-6治療中繼續(xù)產(chǎn)生治療效果。Siltuximab單克隆抗體能阻斷MM的IL-6信號(hào)通路，對(duì)MM的治療研究提供了新的思路。

2.2MM的微環(huán)境的藥物靶向治療

Wu等發(fā)現(xiàn)，MM微環(huán)境的藥物靶向治療有許多類型，具體可分為：1）干擾骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境相互作用的藥物，如沙利度胺及其類似物、三氧化二砷、核因子（NF-KB）蛋白酶體抑制劑，典型代表是硼替佐米；2）針對(duì)骨髓微環(huán)境，如有絲分裂原活化蛋白p38 （p38 Mitogen activatedprotein，p38MAP）激酶抑制劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor，TGFp）受體抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑等；3）抑制MM細(xì)胞增殖和存活的新藥，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑、組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑ITF2357等。MM靶向治療阻斷這些細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為治療MM提供了新的手段。

2.3免疫靶向治療

許多腫瘤細(xì)胞如MM異常地高表達(dá)IL-6R的α亞基。IL-6受體α亞基的這種分布的特異性已經(jīng)成為目前腫瘤免疫靶向治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

利用細(xì)胞因子與其受體的特異性結(jié)合來(lái)導(dǎo)向傳遞重組細(xì)胞因子一外毒素融合蛋白，以達(dá)到導(dǎo)向殺傷高表達(dá)有關(guān)細(xì)胞因子受體的腫瘤細(xì)胞。新一代靶向殺傷策略是繼抗原一抗體后的導(dǎo)向殺傷，如IL-I/IL-IR、IL-2/IL-2R、IL-6/IL-6R等系統(tǒng)介導(dǎo)的靶向殺傷效應(yīng)，該導(dǎo)向殺傷策略具有特異性強(qiáng)、殺傷力高、穩(wěn)定性好、作用時(shí)間長(zhǎng)和毒副作用小的特點(diǎn)。新的免疫調(diào)節(jié)藥物的不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床應(yīng)用大大提高了MM的生存期，這兩類靶向治療對(duì)MM的治療都有著不可估量的作用。

2.4遺傳表觀學(xué)上的靶向治療

表觀遺傳過(guò)程，特別是DNA的甲基化，可能在與其他細(xì)胞內(nèi)和環(huán)境因素的協(xié)同調(diào)控下促發(fā)了體細(xì)胞向癌癥祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。DNA甲基化是改變DNA并導(dǎo)致基因沉默的一個(gè)過(guò)程。Stefan研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號(hào)蛋白3 （suppressor of cytokinesignaling 3，SOCS3）的甲基化有利于MM惡性表型的形成。MM的IL-6信號(hào)通路靶向治療，往往與腫瘤相關(guān)的基因甲基化有關(guān)。

利用RNA干擾技術(shù)沉默一些關(guān)鍵基因，抑制與MM相關(guān)基因的表達(dá)。MM難治部分因素可能與骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞（the bone marrow mi-croenvlronment stromal cells，BMSC）分泌的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子有關(guān)，用小干擾RNA （small inter-fering RNA，siRNA）干擾MM中BMSC中IL-6等細(xì)胞因子的分泌，或沉默關(guān)鍵酶，能阻止MM的促增殖作用。IL-6依賴MAP激酶Erkl/2誘導(dǎo)microRNA 24-3p （m1R-24-3p）的表達(dá)，而其表達(dá)介導(dǎo)MM漿細(xì)胞生存。對(duì)MM而言，靶向miR-24-3p將是一種新的治療策略。

3結(jié)語(yǔ)

靶向治療為MM治療、預(yù)后帶來(lái)新的曙光，但MM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，骨髓微環(huán)境中無(wú)論是自分泌機(jī)制還是旁分泌機(jī)制造成的IL-6異常升高、瘤細(xì)胞表面某些重要的膜受體變異、瘤細(xì)胞前身細(xì)胞中某些癌基因的突變、信號(hào)通路異常引起的致病，以及多種致病因素的相互作用，在MM的發(fā)病中都不容忽視。