王 莉，王 娜，賈俐萍，馬金秋，張偉東

（河北省秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

頭孢吡肟為第4代頭孢類抗菌藥物，具有廣譜、高效、低毒、耐酶等特點(diǎn)，臨床用于敏感菌引起的中、重度感染的治療，包括下呼吸道感染、單純性下尿路感染和復(fù)雜性尿路感染、非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、婦產(chǎn)科感染、敗血癥以及中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療。隨著臨床應(yīng)用的日益增多，其藥品不良反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道。其中頭孢吡肟所致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)易發(fā)于腎功能不全患者[1－2]，而在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者尚不多見?，F(xiàn)將我院1例老年患者使用頭孢吡肟致抗生素腦病的病例報(bào)道如下，并分析頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的危險(xiǎn)因素，為促進(jìn)老年患者合理應(yīng)用頭孢吡肟、減少或控制不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

檢索1994年至2013年國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊中有關(guān)頭孢吡肟神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，提出預(yù)防和治療頭孢吡肟致抗生素腦病的合理用藥建議，為臨床醫(yī)師安全用藥提供參考。

2 結(jié)果

2.1 病例報(bào)道

患者女，89歲，因咳嗽、咳黃痰1周，加重2 d于2011年3月26日入院。患者既往糖尿病病史10年，應(yīng)用諾和銳、拜糖平控制血糖在6～8 mmol/L范圍內(nèi)?；颊?個(gè)月曾住院診斷左喉返神經(jīng)麻痹、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)。體格檢查示雙肺呼吸音清，雙肺可聞及濕羅音；心率82次/分，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；神經(jīng)系統(tǒng)無異常；雙下肢無水腫。腹部B超顯示，輕度脂肪肝，膽囊結(jié)石，胰、脾、雙腎未見明顯異常，甲狀腺輕大并多發(fā)結(jié)節(jié)。肺CT顯示，雙肺紋理增強(qiáng)紊亂，以肺底為著；右肺上葉見索條影及點(diǎn)狀鈣化影，左側(cè)胸腔少量積液。初步診斷為雙肺感染，2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變，左喉返神經(jīng)麻痹，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，冠心病，膽囊結(jié)石，陳舊腦梗死。實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞11.4 × 109/L，中性粒細(xì)胞百分率 77.1% ，血沉 95 mm /h，C 反應(yīng)蛋白 64.843 mg /L，尿素 5.5 mmol/L，肌酐 78.7 μmol/L。入院后給予0.9%氯化鈉注射液100 mL＋哌拉西林他唑巴坦3 375mg每8 h靜脈滴注1次抗感染、5%葡萄糖注射液250 mL＋丹參酮ⅡA60 mg每日1次靜脈滴注改善循環(huán)、單硝酸異山梨酯250 mL每日1次靜脈滴注擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、5%葡萄糖注射液＋鹽酸氨溴索60 mg每日1次靜脈滴注化痰治療。治療10 d后患者仍有咳痰，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞 11.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分率74.5%。考慮患者感染仍未控制，故停用哌拉西林他唑巴坦鈉，于2011年4月5日改為0.9%氯化鈉注射液100 mL＋注射用頭孢吡肟（華北制藥河北華民藥業(yè)有限公司，批號(hào)XR313021）2 g每日2次抗感染治療，滴速60滴/分。頭孢吡肟均為當(dāng)日第1組液體，第2組頭孢吡肟在下午單獨(dú)輸注。頭孢吡肟輸注3次后，于4月6日下午出現(xiàn)嗜睡、呼之不應(yīng)、言語不能、大小便失禁等情況，遂停用頭孢吡肟。體格檢查示：神清，精神可，可聞及散在干鳴音，心率80次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。醫(yī)師建議患者查頭核磁以排除腦部病變，家屬拒絕，遂僅停用頭孢吡肟觀察患者情況，未做其他特殊處理。4月7日患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，可正常進(jìn)食，語言功能恢復(fù)，仍有間斷尿失禁。4月8日起未再出現(xiàn)上述癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常?；颊呋?yàn)回報(bào)抗核抗體＋H，胞漿顆粒1∶100；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 ＋P－ANCA 1∶32，抗髓過氧化物酶抗體74.205 RU/mL?？紤]患者存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎，于4月10日轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科繼續(xù)診治。

2.2 文獻(xiàn)資料

通過計(jì)算機(jī)檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（1994—2013）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（1998—2013）和維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989—2013），以“頭孢吡肟”“神經(jīng)毒性”“腦病”等為檢索詞進(jìn)行檢索，并逐篇查閱原文。下載文獻(xiàn)后剔除綜述、重復(fù)病例報(bào)告和資料不全的文獻(xiàn)，排除應(yīng)用頭孢吡肟前有神經(jīng)及精神疾病及其他明確腦病的患者，將確屬頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性的病例報(bào)道納入，共獲得符合要求的文獻(xiàn)22篇46例，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表1和表2。

表1 46例頭孢吡肟致神經(jīng)毒性反應(yīng)患者年齡與性別分布情況

性別與年齡：本品致46例神經(jīng)毒性反應(yīng)患者中，男19例，女15例；年齡 18～90歲，平均（68.64±19.19）歲。

腎功能情況：46例患者中，慢性腎功能不全30例，慢性腎衰竭6例，急性腎損害2例，糖尿病腎病2例，痛風(fēng)性腎病1例，正常腎功能5例。其中處于尿毒癥期5例，7例進(jìn)行血液透析治療。

用藥情況：頭孢吡肟全部為靜脈滴注給藥，正常給藥劑量43例，超劑量給藥3例。用藥時(shí)間為3～9 d。

神經(jīng)毒性反應(yīng)時(shí)間：2例時(shí)間不詳，其余出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時(shí)間為 1 ～8 d，平均（3.30 ±1.80）d。

神經(jīng)毒性反應(yīng)臨床癥狀：頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性的主要臨床表現(xiàn)為煩躁不安、言語混亂和認(rèn)知障礙，機(jī)體不自主顫動(dòng)和意識(shí)混亂也較常見。

治療與轉(zhuǎn)歸：9例患者在出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀后僅作停藥處理；34例在停藥后進(jìn)行了對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)或痊愈，平均治愈時(shí)間為（3.17 ±3.64）d。3 例患者因循環(huán)衰竭治療無效死亡。

表2 46例頭孢吡肟致神經(jīng)毒性反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 頭孢吡肟作用機(jī)制與病例分析

頭孢吡肟的主要作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，阻止粘肽鏈的交叉連接，從而破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，起到殺菌作用。其對(duì)β－內(nèi)酰胺酶尤其是染色體介導(dǎo)的Richmond－sykes－Ⅰ型β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)Ⅰ型β－內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)[3]。美國IDSA指南將其作為中粒細(xì)胞減少合并發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染的首選藥物之一。頭孢吡肟常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及皮疹和瘙癢等過敏反應(yīng)。但近年來頭孢吡肟致神經(jīng)毒性的病例屢見報(bào)道，且多見于腎功能損害的患者[4]。本例患者咳嗽、咳黃痰1周、加重2 d入院，入院時(shí)神志清楚，使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療10 d后改用頭孢吡肟繼續(xù)抗感染治療，用藥第2天即出現(xiàn)嗜睡、失語、大小便失禁等癥狀?？紤]同時(shí)使用的其他藥物均無致相關(guān)腦病不良反應(yīng)的報(bào)道，頭孢吡肟說明書的不良反應(yīng)中有其致抗生素腦病的相關(guān)描述；且其不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥存在時(shí)間上的相關(guān)性，停藥后患者癥狀自行緩解，3 d后上述癥狀消失，故考慮該患者為頭孢吡肟引起抗生素腦病的可能性大。

3.2 抗生素腦病發(fā)生的機(jī)制

抗生素腦病為抗生素中毒（過量）引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀綜合征。產(chǎn)生機(jī)制可能為[5]：主要通過干擾中樞遞質(zhì) γ－氨基丁酸（GABA）受體的功能而不是通過N－甲基－D－天門冬氨酸受體促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用導(dǎo)致驚厥的發(fā)生；抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降；作用于鈉－鉀泵，抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞 Na＋，K＋－ATP酶使細(xì)胞外鉀濃度增高。通過以上機(jī)制，使神經(jīng)興奮性增高，從而出現(xiàn)抗生素腦病臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

3.3 抗生素腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素

頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性反應(yīng)，即使患者腎功能正常，使用劑量符合規(guī)定，老年患者使用本品也不一定是安全的[6]。該患者為老年患者，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該年齡段頭孢吡肟的不良反應(yīng)例數(shù)明顯高于其他年齡段。因?yàn)槔夏昊颊吒髋K器功能退化，適應(yīng)力減退，體內(nèi)調(diào)節(jié)能力下降，對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄均產(chǎn)生影響，使其對(duì)藥物敏感性增加，耐受力降低。尤其老年患者腎臟萎縮，血管硬化，血流量減少，腎臟功能衰退，腎小球?yàn)V過率下降。正常條件下頭孢吡肟不易透過血腦屏障，但當(dāng)腎功能不全時(shí)，通過有機(jī)酸競爭性抑制抗菌素活性轉(zhuǎn)運(yùn)體，使得血腦屏障通透性增高和血漿蛋白結(jié)合率下降，從而導(dǎo)致腦脊液中頭孢吡肟濃度升高[7]。此外，頭孢吡肟主要是通過腎臟排泄，腎功能減退可使藥物的排泄率降低，使用常規(guī)劑量或較大劑量抗菌藥物后易在體內(nèi)蓄積。因β－內(nèi)酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的一部分與GABA的拮抗藥相似，故認(rèn)為其血藥濃度升高后可引起藥物性腦病[8]。有學(xué)者也指出，老年人對(duì)頭孢吡肟所致神經(jīng)毒性更敏感，提示老年患者應(yīng)慎用頭孢吡肟[9]。對(duì)于腎功能不全的老年患者，頭孢吡肟蓄積引起腦病的不良反應(yīng)可能性較大。

3.4 合理用藥建議

頭孢吡肟的平均血漿消除半衰期為（2.0 ±0.3）h，總清除率為120 mL/min，吸收后在體內(nèi)分布廣泛，并可通過血腦屏障。頭孢吡肟主要以原形經(jīng)腎臟排泄，尿液中頭孢吡肟原形為攝入量的85%。因此，對(duì)于老年和腎功能不全的患者，一定要注意用藥劑量的調(diào)整。尤應(yīng)注意的是，老年人胃腸道消化吸收蛋白質(zhì)的能力下降，肌肉萎縮，內(nèi)生性肌酐產(chǎn)生減少，尿肌酐排出量相應(yīng)下降。當(dāng)肌酐清除率（Ccr）降到正常的35%時(shí)，老年人的血清肌酐(Scr)仍維持在正常范圍內(nèi)，因此老年人的Scr不能敏感地反映其腎小球?yàn)V過率(GFR)的變化，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率和感染程度計(jì)算用藥劑量。如本例患者，雖然其血肌酐值在正常范圍，但計(jì)算其肌酐清除率為中度腎功能不全。故對(duì)于腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)Ccr制訂給藥方案。Ccr超過60 mL/min者，無需調(diào)整劑量；Ccr為30～60 mL/min者，每 24 h劑量 0.5～2 g；Ccr為 11～29 mL/min者，每 24 h 劑量 0.25 ～0.5 g。

在臨床藥物治療中應(yīng)嚴(yán)格掌握頭孢吡肟的適應(yīng)證，對(duì)于腎功能不全患者、老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，有神經(jīng)精神病史患者應(yīng)慎用，避免合用其他有腎毒性的藥物，嚴(yán)格掌握用藥劑量。在用藥過程中，患者出現(xiàn)不能解釋的神經(jīng)精神癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到抗生素腦病的可能，并盡早停藥，進(jìn)一步檢查以排除其他原因所致腦病。一旦發(fā)生抗生素腦病，應(yīng)密切觀察患者生命體征，可對(duì)癥治療，嚴(yán)重患者盡早行血液透析或聯(lián)合血液濾過治療，促進(jìn)藥物排出體外。

綜上，臨床醫(yī)師在應(yīng)用頭孢吡肟時(shí)，除關(guān)注其抗菌效應(yīng)外，還應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)。對(duì)于腎功能不全者和老年患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量和用藥間隔，并密切觀察是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)則盡早診斷、立即停藥，并給予及時(shí)治療。

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