胡海錦

（山東省東營鴻港醫(yī)院，山東 東營 257000）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性進行性炎性疾病，嚴重時可導(dǎo)致患者軀體功能喪失甚至殘疾。既往臨床治療AS缺乏有效藥物，故一直是基礎(chǔ)研究的熱點問題。近年來，國內(nèi)外大量研究證實，依那西普治療AS可有效改善患者癥狀、體征，提高患者生活質(zhì)量，已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。生物制劑應(yīng)用指南還推薦AS患者長期服用，停藥后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。但依那西普價格昂貴，限制了其長期使用，因此如何選擇后續(xù)治療方案進行長期維持治療，對于控制患者病情、減輕經(jīng)濟負擔有重要意義。筆者選擇我院收治的AS患者，觀察了依那西普的療效及沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶在后續(xù)治療中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月至2013年3月于我院接受依那西普治療的AS患者66例，診斷均符合1984年強直性脊柱炎紐約分類標準[3]，均為 AS活動期，病情活動指數(shù)（BASDAI）＞4，脊柱疼痛視覺模擬評分（VAS）＞4分。均排除影像學檢查證實脊柱已經(jīng)完全強直、缺血性壞死患者；合并惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史者；有結(jié)核病史或近期有或活動性結(jié)核接觸史者；艾滋病、肝炎或感染患者；合并嚴重心、肝、腎、血液或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。其中男52例，女 14 例；年齡 19～42 歲，平均（28.4±6.2）歲；病程平均（5.6±2.0）年。將其隨機分為 3組，各 22例。3組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

前期治療：3組患者均給予注射用依那西普（中信國建藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支 12.5 mg，國藥準字 20050058）注射治療，每次使用前采用注射用水1 mL溶解，25 mg皮下注射，30 s內(nèi)注射完畢，2次/周，治療3個月。

后續(xù)治療：A組給予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，規(guī)格為每片 50 mg，國藥準字 H32026130）口服治療，每晚睡前口服50 mg；B組給予柳氮磺吡啶片（山西同達藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每片 0.25 g，國藥準字 H14022874）1.0 g，口服治療，2 次 /日；C 組給予利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶治療，劑量和用法同前兩組。后續(xù)治療療程均為3個月。

觀察患者治療前后強直性脊柱炎BASDAI、巴氏強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、血沉（ESR）和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）變化情況，并采用AS評定工作組（ASAS）推薦的反應(yīng)標準評價患者的臨床反應(yīng)，統(tǒng)計治療后達ASAS 20的患者比例。

1.3 療效及指標判定標準

ASAS 20：患者在以下4個指標中至少有3項獲得20%以上的改善，并且VAS評分值絕對數(shù)至少有1分的進步（由0～10分），沒能達到20%改善的一項與基線相比無惡化[4]。4個指標包括脊柱炎癥評分BASDAI（本研究中采用BASDAI中與晨僵有關(guān)的2項 VAS平均得分，患者整體VAS評分，脊柱痛VAS評分，Bath強直性脊柱炎功能性指標（BASFI）。

ESR及CRP檢測：治療前后，抽靜脈血，分別采用魏氏法與免疫比濁法檢測ESR及CRP；其中ESR正常值男性＜15 mm/h，女性 ＜20 mm /h；ESR 正常值 ＜8 mg/L。

復(fù)發(fā)：與前期依那西普治療時達到的BASDAI最低值相比增加2分或達到治療前BASDAI分值的80%以上。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料比較采用 t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，均為雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。前期治療時，有2例出現(xiàn)注射部位局部反應(yīng)，2～3 d消退。后續(xù)治療中，A組出現(xiàn)輕度嗜睡2例，口干1例，患者均可耐受，出現(xiàn)指端麻木1例，神經(jīng)及肌電圖檢查未見異常，1周后麻木消失；B組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，給予胃腸動力藥物干預(yù)1周后恢復(fù)正常，皮疹1例，未進行特殊干預(yù)2 d后癥狀消失；C組出現(xiàn)輕度嗜睡3例，口干2例，患者可耐受未進行特殊干預(yù)。3組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或退出研究者，3組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 3組患者觀察指標變化情況比較（n＝22）

表2 3組患者后續(xù)治療效果及復(fù)發(fā)情況比較（n＝22）

3 討論

AS臨床主要表現(xiàn)為腰背、頸部、髖部及周圍關(guān)節(jié)部位疼痛，病情嚴重者會發(fā)生脊柱畸形及關(guān)節(jié)強直，使患者喪失勞動能力，嚴重影響生活質(zhì)量。目前AS尚無根治方法，臨床治療多以控制病情進展、改善患者運動和生活能力為主。近年來，國外多項研究證實，生物制劑在AS治療中具有起效快、療效快等優(yōu)點，已逐漸成為AS治療的中心藥物[5]。

依那西普是全人可溶性受體融合蛋白，可溶性抗腫瘤壞死因子融合蛋白，是腫瘤壞死因子（TNF－α）拮抗劑，通過可逆性地與TNF－α結(jié)合，競爭性抑制TNF－α與TNF受體位點的結(jié)合，從而起到控制炎癥、阻斷病情進展的作用[6]。依那西普治療活動性AS起效迅速，療效穩(wěn)定，能有效控制患者病情，且應(yīng)用安全性較高[7]。3組患者采用依那西普治療3個月后，患者BASDAI，BASFI，ESR，CRP均較治療前顯著降低，且患者臨床反應(yīng)評價均達到ASAS 20，可見其對活動性AS效果確切，與文獻報道相符。但依那西普價格昂貴，導(dǎo)致大部分患者難以長期持續(xù)治療[8]，病情緩解后如果停用，部分患者會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。國外研究顯示，AS患者病情緩解后停藥3個月時，約2/3的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9]。因此，采用生物制劑控制患者病情后選擇效果穩(wěn)定又經(jīng)濟的后續(xù)治療方案對控制患者病情，減少復(fù)發(fā)有重要意義。

AS患者采用生物制劑控制病情后，單用非甾體類抗炎藥、柳氮磺吡啶或其他改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）均不能達到維持治療、控制病情的作用[10]。柳氮磺吡啶是治療AS的常用藥物，能有效改善患者疼痛、腫脹、發(fā)僵等關(guān)節(jié)癥狀，尤其是對外周關(guān)節(jié)癥狀有明顯緩解作用，耐受性較好，價格便宜，適合長期服用[11]。但其起效較慢、抗炎作用較弱，且對中軸關(guān)節(jié)病變的改善作用尚缺乏有力證據(jù)。沙利度胺具有較好的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，且起效迅速。黃烽等[12]的研究顯示，沙利度胺有較弱的TNF－α拮抗作用，能抑制單核細胞產(chǎn)生TNF－α，治療AS時對中軸及外周關(guān)節(jié)癥狀均有良好的緩解作用。

A組、B組患者采用依那西普控制病情后，分別單用沙利度胺或柳氮磺吡啶進行后續(xù)治療，結(jié)果后續(xù)治療第2，3個月時患者各觀察指標出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，且ASAS 20患者比例降低，復(fù)發(fā)率升高，說明單用沙利度胺和柳氮磺吡啶均不能有效控制患者病情，與文獻[10]報道相符。另外，后續(xù)治療中聯(lián)用沙利度胺和柳氮磺吡啶的C組患者后續(xù)治療中病情穩(wěn)定，無明顯反跳現(xiàn)象，且后續(xù)治療3個月時臨床反應(yīng)評價達ASAS 20的患者比例仍在90%以上，僅2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。由此可見，沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶用于短期生物制劑治療后病情控制的AS患者，可起到持續(xù)的癥狀緩解作用，且3組治療過程中未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，說明其耐性性和安全性較高。

綜上所述，依那西普短期應(yīng)用治療AS效果較好，能迅速有效緩解臨床癥狀；而后續(xù)治療中采用沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶能有效控制患者癥狀，效果明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用沙利度胺或柳氮磺吡啶，且安全性和耐受性較好，值得臨床應(yīng)用。但在實際應(yīng)用中應(yīng)注意沙利度胺、柳氮磺吡啶引起的不良反應(yīng)，此外關(guān)于兩者的長期聯(lián)用效果還需要進一步研究證實[13]。

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