吳亞利，毛士龍

（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031）

舌下片是一種特殊給藥劑型，服藥方便，將藥片置于舌下，無需水送服，藥物經(jīng)黏膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)，可有效避免首過效應(yīng)，降低服用劑量，安全性好，起效快，可迅速達(dá)到治療目的。枸櫞酸西地那非是一種有效治療客觀和主觀因素引起的陰莖勃起功能障礙癥的藥物。其普通片主要不良反應(yīng)為頭痛（16%）、潮紅（10%），隨著劑量的增加，不良事件與低劑量時(shí)相似，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度有所增加，口服平均絕對(duì)生物利用率為41%（25% ～63%）［1］，由常規(guī)片劑制備工藝制備，存在溶散時(shí)間長、溶出速率低、吸收較差、易發(fā)生肝腸首過效應(yīng)而降低生物利用度等缺陷，導(dǎo)致口服劑量增加而增加不良反應(yīng)。本研究中利用升華劑制備多孔速崩舌下片，結(jié)合普通片口服平均絕對(duì)生物利用度，制備枸櫞酸西地那非速崩舌下片，并對(duì)其體外崩解時(shí)間、潤濕時(shí)間、溶出度等制劑質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步的生物學(xué)評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

TDP－1型單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；CJY－300B型片劑脆碎度測(cè)試儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV－4802H型雙光束掃描性紫外－可見分光光度計(jì)（尤尼柯上海儀器有限公司）；ESJ210－4型電子天平（上海精譽(yù)儀器設(shè)備有限公司）。枸櫞酸西地那非（SC，湖北康寶泰化工有限公司，批號(hào)為20120601，純度為99.2%）；交聯(lián)聚維酮（PVPP－XL10，美國國際特品公司，批號(hào)為03300105771）；甘露醇（法國羅蓋特公司，批號(hào)為 857004L）；聚維酮（PVP－K30，美國國際特品公司，批號(hào)為03300102423）；微粉硅膠（安吉東來藥用輔料有限責(zé)任公司，批號(hào)為20120351）；薄荷香精（芬美意香料有限公司，批號(hào)為KU4E9392）；阿斯巴甜（江蘇省常州市牛塘化工廠，批號(hào)為T032270）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)為20120733）；薄荷醇（西安悅來醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)為20110343），樟腦、碳酸氫銨、麝香草酚均為AR試劑，來源于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 評(píng)價(jià)方法的建立

2.1.1 含量分析

采用高效液相色譜法測(cè)定。色譜條件：色譜柱為DiamonsilC18柱（250mm ×4.6mm，5μm，迪馬科技公司），流動(dòng)相為 0.05mol／L磷酸三乙胺（取三乙胺7mL，用水稀釋至1 000mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH 至 3.0）－甲醇 －乙腈（58∶25∶17），檢測(cè)波長為 290 nm，流速為1.0mL／min，柱溫為25℃。取枸櫞酸西地那非原料約70mg，置250mL容量瓶中，加甲酸－過氧化氫（1∶2）混合溶液1mL，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，取20μL注入高效液相色譜儀，西地那非峰與降解產(chǎn)物峰的分離度應(yīng)大于2.5，理論板數(shù)按西地那非峰計(jì)算不低于5。取枸。另取枸櫞酸西地那非原料，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成含西地那非質(zhì)量濃度為10.2，15.3，20.4，25.5，30.6μg／mL 的溶液，進(jìn)樣 20 μL。以峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A＝27345.86C－329.11，r＝0.9999。結(jié)果枸櫞酸西地那非線性范圍為10.2～30.6μg／mL，樣品空白回收率為99.32%，RSD為0.23%。取樣品1片，加乙腈 － 水（9 ∶1）5mL，振搖使溶解，以 6000 r／min 的速率離心 10min，取上清液適量，用流動(dòng)相稀釋成每1mL中約含西地那非20μg的溶液，作為供試品溶液，取樣測(cè)定。

2.1.2 體外崩解時(shí)間測(cè)定

參照2010年版《中國藥典（二部）》附錄中分散片崩解時(shí)間的測(cè)定方法，參考標(biāo)準(zhǔn)［2］對(duì)舌下片的體外崩解時(shí)間測(cè)定方法作了適當(dāng)修改。取兩端開口玻璃管，一端包封內(nèi)徑為710μm的篩網(wǎng)，30 s時(shí)拉下活塞，觀察結(jié)果。具體操作方法為：將注射器活塞推至篩網(wǎng)處；注射器中加入37℃水2mL，將待測(cè)藥片放入水中，同時(shí)開始計(jì)時(shí)；30 s時(shí)，往下拉活塞至注射器底部（從開始拉活塞到活塞拉到注射器底部的時(shí)間不超過1 s）；觀察篩網(wǎng)以上的殘留物，6片應(yīng)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有1片以上未通過篩網(wǎng)，則另取6片復(fù)試，如仍有1片以上未通過篩網(wǎng)，即判定為不符合規(guī)定。

2.1.3 體外溶出度考察

參照枸櫞酸西地那非片新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)（WS1－（X－010）－2010Z）［2］，對(duì)本品溶出度的測(cè)定方法作了適當(dāng)修改。以 0.01mol／L鹽酸900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r／min，依法操作，分別在2，4，6，8，10min 時(shí)，抽取樣品 5mL，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取枸櫞酸西地那非對(duì)照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋，制成每1mL中約含西地那非30μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。量取上述2種溶液，照2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅣA中紫外－可見分光光度法，在290 nm波長處測(cè)定吸光度，計(jì)算不同時(shí)間的溶出量，繪制溶出曲線。

2.1.4 含量均勻度

照2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩE中方法，取本品10片，以含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定的結(jié)果計(jì)算含量均勻度。

2.1.5 片劑硬度測(cè)試

取本品5片，采用CJY－300B型片劑脆碎度測(cè)試儀測(cè)試片劑硬度。

2.1.6 脆碎度

照2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩG中方法，取本品適量，使其總重約為6.5 g，依法測(cè)定脆碎度。

2.1.7 潤濕時(shí)間

參照文獻(xiàn)［3－4］，取直徑為10 cm的表面皿，加水10mL，小心在水面加蓋5層紙巾，緩慢使紙巾潤濕。在潤濕的紙面上放本品1片，記錄藥片完全潤濕的時(shí)間。取5片試驗(yàn)，測(cè)定平均潤濕時(shí)間。

2.1.8 吸水比

參照文獻(xiàn)［3－4］和潤濕時(shí)間測(cè)定方法。取壓片至濕潤的紙巾上，測(cè)定藥片在吸水前的片重（Wb）和吸水后的片重（Wa），計(jì)算吸水比R＝100×（Wa－Wb）／Wa。

2.1.9 顆粒性能評(píng)價(jià)

休止角：采用注入法通過漏斗測(cè)定物料休止角。終混顆粒通過漏斗漏出落于平面上形成圓錐體，錐底角即為休止角（θ）。通過測(cè)量圓錐體的高度（h）和圓錐體的半徑（r），即 θ＝ tan－1（h／r）。

松密度（ρd）和緊密度（ρt）：以量筒法測(cè)定，將終混顆粒倒入量筒，測(cè)量終混顆粒重量（M）和體積（Vb），計(jì)算松密度 ρd＝M／Vb，將測(cè)定松密度的顆粒振搖落實(shí)，測(cè)量落實(shí)后顆粒體積（Vt），計(jì)算緊密度 ρt＝M／Vt即得。

可壓性指數(shù)（I）［3－4］：該指數(shù)是測(cè)量顆?？蓧盒缘姆椒?，I＝（Vb－Vt）×100／Vb。

豪斯納比率（Hr）［3－4］：該比率是計(jì)算顆粒流動(dòng)性的參數(shù)，常規(guī)以Hr＝ ρt／ρd計(jì)，Hr＜1.25時(shí)，顆粒流動(dòng)性好，Hr＞1.25時(shí)，顆粒流動(dòng)性差。

2.2 制備工藝

以樟腦、薄荷腦、麝香草酚和碳酸氫銨為升華劑，以交聯(lián)聚維酮為崩解劑，甘露醇為填充劑，阿斯巴甜和薄荷香精為矯味劑，將聚維酮K30以乙醇配制成10%的溶液作為黏合劑。微粉硅膠為助流劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，照表1處方進(jìn)行稱量。將各物料粉碎過100目篩，將主藥、填充劑、崩解劑、矯味劑混合均勻，以10%的聚維酮K30乙醇溶液為黏合劑制軟材，以30目篩擠壓制粒，60℃干燥后，以24目篩整理，加入助流劑、升華劑混合均勻，加入潤滑劑混合均勻，采用 Ф6mm淺圓弧沖壓片，壓好后，60℃干燥24 h即得。

表1 枸櫞酸西地那非速崩舌下片組方

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 壓片顆粒性能測(cè)試

結(jié)果見表2?？梢姡刑幏降男葜菇蔷笥?5°，松密度為0.45～0.57 g／mL，緊密度為 0.54～0.69 g／mL，可壓性指數(shù)為13.85～19.64，豪斯納比率為1.16～1.24，說明升華劑外加，各處方流動(dòng)性和可壓性均較好，滿足壓片要求。

表2 枸櫞酸西地那非速崩舌下片顆粒性能評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.2 片劑檢查

結(jié)果見表3，表4及圖1?？梢?，各處方樣品含量及含量均勻度均符合要求，脆碎度均小于1。采用升華劑樟腦、薄荷醇、麝香草酚和碳酸氫銨作為致孔劑，各處方樣品崩解時(shí)間均低于1min，吸水比大于45%，潤濕時(shí)間均小于1min，體外溶出度考察結(jié)果顯示，4min內(nèi)溶出量均大于80%，6min時(shí)基本溶出完全。未使用升華劑的樣品（F2），崩解時(shí)間大于2min，潤濕時(shí)間大于4min，4min內(nèi)溶出量低于15%，10min內(nèi)溶出僅54%。

表3 枸櫞酸西地那非速崩舌下片評(píng)價(jià)結(jié)果

表4 枸櫞酸西地那非速崩舌下片體外溶出度考察結(jié)果

圖1 枸櫞酸西地那非速崩舌下片體外溶出度

在進(jìn)行處方考察時(shí)，考察了薄荷醇不同用量（5%，10%，15%，20%）對(duì)速崩舌下片的影響，隨著升華劑的增加，崩解速度加快。使用量為5%時(shí)，崩解時(shí)間為（15±2）s，使用量增加至20%時(shí)，崩解時(shí)間為（6±1）s，同時(shí)潤濕時(shí)間也隨著薄荷醇用量增加而縮短，但脆碎度隨著薄荷醇的用量增加而增加。溶出速率與薄荷醇用量相關(guān)，用量小時(shí)，制劑孔隙率小，溶出速率慢。薄荷醇用量為5%時(shí)，2min溶出量為57%，薄荷醇用量為20%時(shí)，2min溶出量為88%。

3 討論

目前，舌下片的制備方法有冷凍干燥法、粉末直接壓片法、噴霧干燥法等［5－6］。冷凍干燥法是將藥物溶液或混懸液定量加至包裝模具中，冷凍干燥。該方法具有溶出快、口感好等優(yōu)點(diǎn)，但因制造成本高導(dǎo)致服藥成本增加。粉末制劑壓片法多采用超級(jí)崩解劑（如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮等）和微晶纖維素、甘露醇等輔料混合壓片，該工藝簡單，但均大量使用不溶性物質(zhì)，口感差，服藥依從性低。噴霧干燥法制備的顆?？紫堵蚀?，壓片后崩解速率快，少量崩解劑即可達(dá)到快速崩解效果。本研究中采用薄荷醇、樟腦等易升華或加熱易分解的碳酸氫銨為致孔劑，制備成型的片劑在60℃下真空干燥除去致孔劑，藥片孔隙率大大提高。該方法崩解劑使用量少，也可選擇口感好的甘露醇為填充劑，制備的舌下片能迅速崩解溶出。

舌下片舌下服用時(shí)僅依靠唾液潤濕藥片，使藥片崩解，在服藥時(shí)不得飲水，舌下片要求在少量水環(huán)境下即可達(dá)到快速崩解溶出。參考文獻(xiàn)，著重選擇了潤濕時(shí)間、崩解時(shí)間、吸水比、體外溶出度為指標(biāo)進(jìn)行處方工藝研究。研究結(jié)果提示，采用升華劑可以達(dá)到快速崩解、快速釋藥的目的。

本試驗(yàn)在考察制劑質(zhì)量的同時(shí)，暫時(shí)未考察升華劑的殘留量，從安全性考慮，優(yōu)先選擇薄荷醇為升華劑，因薄荷醇已在部分制劑中使用，如羚羊感冒口服液。微量殘留的薄荷醇可改善口感。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本達(dá)到要求，為舌下片的制備提供了一種新的制備方法，并為其進(jìn)一步藥理學(xué)試驗(yàn)提供基礎(chǔ)。

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