胡毓洪，拓西平，羅 鑭

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阿司匹林對阿爾茨海默病模型大鼠學習記憶能力的保護作用及其對炎癥因子IL-6、IL-1β和TNFα表達的影響

胡毓洪1，拓西平2*，羅 鑭3

（1濟南軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，濟南 250031；2第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院老年病科，上海 200433；3南通大學附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，南通 226001）

探討阿司匹林對阿爾茨海默?。ˋD）是否具有防治作用，及是否對相關(guān)炎性因子表達存在影響。本研究在體內(nèi)條件下用側(cè)腦室定向注射β淀粉樣蛋白（Aβ）25-35模擬AD的基本病理改變，用阿司匹林進行干預，測試大鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期，并用ELISA檢測大鼠腦組織內(nèi)炎癥因子白細胞介素（IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α（TNFα）的表達情況。將50只大鼠隨機分為5組，每組10只。（1）高劑量阿司匹林干預組：大鼠給予含阿司匹林2g/L的蒸餾水溶液喂服，自由進食。3周后側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ溶液5μl，再予含阿司匹林2g/L的蒸餾水溶液喂服3周，自由進食。（2）中劑量阿司匹林干預組：給予含阿司匹林1g/L的蒸餾水溶液喂服，其余同前。（3）低劑量阿司匹林干預組：給予含阿司匹林0.5g/L的蒸餾水溶液喂服，其余同前。（4）模型組：給予蒸餾水喂服，其余同前。（5）假手術(shù)組：給予蒸餾水喂服，3周后側(cè)腦室內(nèi)注射無菌生理鹽水5μl，再予蒸餾水喂服，自由進食。第6周結(jié)束時，使用Morris水迷宮測試大鼠學習記憶能力改變。然后處死大鼠使用ELISA方法檢測大鼠腦組織內(nèi)IL-6，IL-1β和TNFα水平。（1）阿司匹林各劑量干預組逃避潛伏期較模型組縮短，差異具有統(tǒng)計學意義。（2）IL-1β水平以模型組最高，假手術(shù)組最低，各不同阿司匹林劑量干預組水平在前兩組之間；而3組阿司匹林干預組中，分別為低劑量組最高，高劑量組最低；差異具有統(tǒng)計學意義。（3）IL-6水平以模型組最高，假手術(shù)組最低，阿司匹林各劑量干預組介于兩者之間，但總體間差異無統(tǒng)計學意義。（4）TNFα水平以模型組最高，假手術(shù)組最低，各不同阿司匹林劑量干預組介于兩者之間；各劑量組之間又分別以中劑量組最高，高劑量組最低；差異有統(tǒng)計學意義。側(cè)腦室定向注射Aβ25-35能使大鼠學習記憶能力下降。阿司匹林干預可改善AD模型大鼠的學習記憶能力。阿司匹林可能下調(diào)IL-1β，IL-6和TNFα等炎癥因子的釋放，從而對AD模型大鼠學習記憶能力起到保護作用。

阿爾茨海默病；大鼠；阿司匹林；炎癥因子；癡呆

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期最常見的以進行性癡呆為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。AD與炎癥相關(guān)，損害的神經(jīng)元、異常沉積的β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）及神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）都是炎癥的刺激物，刺激機體產(chǎn)生炎癥因子，而炎癥因子的存在可能增加AD的發(fā)病風險。眾多流行病學資料顯示，長期服用阿司匹林（aspirin）的人群中AD的患病率明顯低于未服用者。對于阿司匹林在AD發(fā)生發(fā)展中的確切作用及其機制有待于進一步研究。本研究擬從動物AD模型出發(fā)，研究阿司匹林對AD的防治作用及其對大腦炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α表達的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

雄性SD大鼠50只，鼠齡11～12周，體質(zhì)量260～280g，由第二軍醫(yī)大學實驗動物中心提供。標準環(huán)境下飼養(yǎng)：溫度（23.0±0.5）℃，濕度（50.0±0.5）%，自然光線，自由進食，進水情況視具體分組決定。

1.2 實驗材料及試劑

江灣1號C型腦立體定向儀（第二軍醫(yī)大學生理學教研室）；Morris水迷宮（上海吉量公司）。Aβ25-35由西格瑪奧德里奇（Sigma-Aldrich）上海貿(mào)易有限公司提供。大鼠IL-6，IL-1β和TNFα定量酶聯(lián)免疫吸附實驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒均由上海為奧生物科技有限公司提供。

1.3 實驗分組

所有50只大鼠，隨機分為5組，每組10只。（1）高劑量阿司匹林干預組（高劑量組）：給予含阿司匹林2g/L的蒸餾水溶液喂服，自由進食。3周后側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ溶液（將Aβ25-35溶于無菌生理鹽水，濃度10mmol/L，置37℃恒溫箱內(nèi)孵育3d后備用）5μl，再予含阿司匹林2g/L的蒸餾水溶液喂服3周，自由進食。（2）中劑量阿司匹林干預組（中劑量組）：給予含阿司匹林1g/L的蒸餾水溶液喂服，自由進食。3周后側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ溶液5μl，再予含阿司匹林1g/L的蒸餾水溶液喂服3周，自由進食。（3）低高劑量阿司匹林干預組（低劑量組）：給予含阿司匹林0.5g/L的蒸餾水溶液喂服，自由進食。3周后側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ溶液5μl，再予含阿司匹林0.5g/L的蒸餾水溶液喂服3周，自由進食。（4）模型組：給予蒸餾水喂服，3周后側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ溶液5μl，再予蒸餾水喂服，自由進食。（5）假手術(shù)組：給予蒸餾水喂服，3周后側(cè)腦室內(nèi)注射無菌生理鹽水5μl，再予蒸餾水喂服，自由進食。

1.4 動物模型制作

應用地西泮（diazepam）及氯胺酮（ketamine）進行腹腔麻醉后，將大鼠固定在江灣1號C型腦立體定向儀上，剪去頭頂部毛發(fā)，碘酊消毒后切開皮膚，參照包新民的《大鼠腦立體定位圖譜》選擇右側(cè)側(cè)腦室為注射靶區(qū)，于前囟向后1.0mm，中線右側(cè)旁開1.7mm處，用牙科鉆鉆開顱骨，暴露硬腦膜，微量注射器自腦表面垂直進針4.0mm，將10mmol/L Aβ25-35溶液5μl緩慢注入，留針2min后緩慢撤針，骨水泥覆蓋露骨缺口，縫合皮膚切口。肌肉注射40kU青霉素鈉（penicillin sodium）預防感染。假手術(shù)組則注入等體積無菌生理鹽水，其余步驟相同。

1.5 Morris水迷宮行為學檢測（隱藏平臺獲得實驗）

水迷宮裝置由上海吉量軟件設(shè)計，包括一個圓形不銹鋼水池，直徑140cm，高60cm，水池底和筒壁皆為黑色；池壁上標有東南西北4個入水點，將水池等分為4個象限；目標象限的中央放置一直徑為10cm，高23.5cm的圓形隱藏平臺，整個實驗期間其位置保持不變；迷宮上方安置帶有顯示系統(tǒng)的攝像機，同步記錄大鼠運動軌跡。實驗歷時5d。實驗前動物自由游泳2min。正式實驗每天訓練1次，每次2min，隨機從東、西、南、北各個入水點選擇一個，將動物面向池壁放入水中，記錄動物尋找并爬上平臺所需時間即逃避潛伏期（escape latency）。如果動物在2min內(nèi)未找到平臺，逃避潛伏期記為2min。第1～2天為訓練，后3d數(shù)據(jù)作為學習和記憶成績。

1.6 海馬腦組織IL-1β，IL-6和TNFα水平的測定

本實驗采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定海馬腦組織IL-1β，IL-6和TNFα水平。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 總體情況

所有50只大鼠總體生長情況良好。第2周后，平均體質(zhì)量每周增加5～7g，體質(zhì)量無明顯異常。所有大鼠進食情況無明顯異常，每日每只大鼠飲水量約為32ml，與阿司匹林濃度無明顯相關(guān)性。進行方差齊性檢驗后，飲水量數(shù)據(jù)符合方差齊性。

2.2 學習記憶能力測定

2.2.1 第1日水迷宮情況 進行模型組與假手術(shù)組間比較，驗證AD模型造模是否成功。兩組間數(shù)據(jù)經(jīng)方差齊性檢驗符合正態(tài)分布，采用檢驗分析。結(jié)果顯示模型組逃避潛伏期較假手術(shù)組明顯延長[（42.96±17.51）（27.21±13.23）s，＜0.05]。說明側(cè)腦室定向注射Aβ能使SD大鼠學習記憶能力下降，造模成功。

2.2.2 第3日水迷宮情況 第3日水迷宮情況，大鼠逃避潛伏期數(shù)據(jù)經(jīng)方差齊性分析符合正態(tài)分布，總體均數(shù)間比較采用單因素ANOVA分析。結(jié)果顯示總體均數(shù)有統(tǒng)計學差異，具體情況見表1。

表1 第3日各組大鼠逃避潛伏期比較

Compared with model group,*＜0.05,**＜0.01; compared with sham group,#＜0.05

各組間比較采用LSD檢驗。其中模型組與高劑量組、中劑量組、低劑量組、假手術(shù)組比較，差異均具有統(tǒng)計學意義，值分別為0.011，0.017，0.015，＜0.001。假手術(shù)組與中劑量組、低劑量組比較，差異均具有統(tǒng)計學意義，值分別為0.040和0.044。假手術(shù)組與高劑量組比較，值為0.057。其余各組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3 各組大鼠海馬組織IL-1β，IL-6和TNFα水平

各組取編號前8位的大鼠處死后取海馬組織，使用ELISA方法檢測IL-1β，IL-6和TNFα水平。IL-1β，IL-6和TNFα數(shù)據(jù)進行方差齊性檢驗后顯示符合正態(tài)分布，總體比較采用單因素ANOVA分析，各組間兩兩比較采用LSD檢驗。

2.3.1 各組大鼠海馬組織IL-1β水平 IL-1β水平總體間比較采用單因素ANOVA分析，差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2結(jié)果表明，IL-1β水平以模型組最高，假手術(shù)組最低。各劑量組之間又分別為低劑量組最高，高劑量組最低。據(jù)此，進一步分析各組間比較是否有統(tǒng)計學意義。

各組間比較采用LSD檢驗。其中模型組與高劑量組、中劑量組、假手術(shù)組比較，差異均具有統(tǒng)計學意義，值分別為0.014，0.050，＜0.001；低劑量組與假手術(shù)組比較差異有統(tǒng)計學意義，值為0.010。其余各組間兩兩比較均無統(tǒng)計學差異。

表2 5組大鼠IL-1β, IL-6及TNFα水平比較

Compared with model group,*＜0.05,**＜0.01; compared with sham group,#＜0.05,##＜0.01

2.3.2 各組大鼠海馬組織IL-6水平 IL-6水平總體間比較采用單因素ANOVA分析，差異不具有統(tǒng)計學意義。

表2結(jié)果表明，IL-6水平以模型組最高，假手術(shù)組最低，各劑量組介于兩者之間；但總體間差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.3 各組大鼠海馬組織TNFα水平 TNFα水平總體間比較采用單因素ANOVA分析，差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2結(jié)果表明，TNFα水平以模型組最高，假手術(shù)組最低，各劑量組介于兩者之間。各劑量組之間又分別以中劑量組最高，高劑量組最低。據(jù)此，進一步分析各組間比較是否有統(tǒng)計學意義。

各組間比較采用LSD檢驗。其中模型組與高劑量組、中劑量組、低劑量組、假手術(shù)組比較，差異均具有統(tǒng)計學意義，值分別為＜0.001，0.005，0.002，＜0.001；假手術(shù)組與中劑量組、低劑量組比較差異有統(tǒng)計學意義，值分別為＜0.001和＜0.001。其余各組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

阿爾茨海默病主要臨床表現(xiàn)為進行性記憶力減退、認知功能障礙以及人格改變等癥狀。AD的主要病理改變是：大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)的Aβ在胞外積累并形成老年斑（senile plaque，SP）、腦神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的NFT、神經(jīng)元突觸功能異常及錐體神經(jīng)細胞丟失。

流行病學資料顯示，長期服用阿司匹林能降低AD的患病率[1?6]。關(guān)于阿司匹林在預防AD發(fā)病中的分子機制，國內(nèi)外進行了一些研究，主要是體外細胞實驗，有以下主要觀點。（1）阿司匹林能夠顯著抑制Aβ聚合[7]。而異常聚合的Aβ是炎癥的刺激物，能刺激機體產(chǎn)生炎癥因子，增加AD的發(fā)病風險；同時，Aβ可與細胞因子、補體、膠質(zhì)細胞等共同形成了一個慢性持續(xù)性的炎癥損傷反應，導致AD病理損害持續(xù)加劇。（2）阿司匹林能夠減少tau蛋白異常磷酸化及其導致的NFT形成[8]。NFT可刺激機體產(chǎn)生炎癥因子，NFT的形成減少可減輕神經(jīng)元細胞的慢性炎癥反應損傷，減少和延緩AD的發(fā)生發(fā)展。（3）阿司匹林能夠減輕Aβ誘導的體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元細胞內(nèi)Cl?濃度的增高；而神經(jīng)元細胞內(nèi)Cl?濃度的升高可增強谷氨酸的神經(jīng)毒性，加重AD的發(fā)生發(fā)展[9]。（4）阿司匹林可清除一氧化氮自由基，從而減少神經(jīng)元氧化應激損傷[10]。Dragomir等[11]研究證實阿司匹林可通過蛋白激酶C誘導的NADPH途徑減少超氧陰離子的生成，減少活性氧生成，穩(wěn)定細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。此外，有研究指出，非甾體抗炎藥可抑制膽堿酯酶的活性，減少內(nèi)源性乙酰膽堿的降解，增強乙酰膽堿對腦膽堿受體的作用，提高膽堿神經(jīng)功能，延緩AD的發(fā)生發(fā)展，從而對AD起到治療作用[12]。Pomponi[13]等認為，攝入小劑量阿司匹林可促使環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）乙酰化，乙酰化后的COX-2能分別使花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）轉(zhuǎn)化為對神經(jīng)元有保護作用的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑解離素類（resolvins）和神經(jīng)保護素（neuroprotectin） D1，從而對AD具有治療作用。

AD發(fā)病過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷機制具有重要作用，而阿司匹林具有明顯的抗炎活性，因此我們推測阿司匹林是否可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子的釋放，減少炎癥損傷，從而對AD起到一定的防治作用。阿司匹林對AD模型動物學習記憶能力影響的體內(nèi)實驗研究也罕見報道。因此我們設(shè)計了該課題。

IL-1β，IL-6和TNFα等炎癥介質(zhì)在AD的發(fā)病機制中均起到了一定的作用，如IL-1β可通過促進Aβ的產(chǎn)生、導致NFT形成、誘導膠質(zhì)細胞活化、損害膽堿系統(tǒng)功能等多個途徑加重AD的進展。而IL-6在AD發(fā)病機制中也起到了一定的作用。IL-6能促使神經(jīng)元表達淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)增加[14]。Del Bo等[15]在原代培養(yǎng)神經(jīng)元實驗中證實，IL-6可刺激神經(jīng)元對APP mRNA的表達增加了約1倍。IL-6誘導α2巨球蛋白合成，而α2巨球蛋白可使Aβ清除不完全，導致Aβ沉積。Qiu等[16]的實驗提示，IL-6，Aβ及N-甲基-D-天（門）冬氨酸（N-mentyl- D-aspartic acid，NMDA）對AD的發(fā)展起協(xié)同作用。TNFα與AD的發(fā)病同樣具有密切的關(guān)系。TNFα可與神經(jīng)營養(yǎng)素相互競爭受體，導致神經(jīng)元的老化；同時TNFα加強NMDA介導的神經(jīng)毒性作用；TNFα可影響神經(jīng)細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。

本次研究中，通過3d的水迷宮學習后，阿司匹林各劑量干預組大鼠逃避潛伏期較模型組縮短，差異具有統(tǒng)計學意義，但中劑量組及低劑量組仍較假手術(shù)組延長。說明阿司匹林的干預，對Aβ介導的AD模型大鼠學習記憶能力具有一定保護作用。而高劑量組與假手術(shù)組比較，值為0.057，反映該劑量組大鼠學習記憶能力與假手術(shù)組相比，差異無統(tǒng)計學意義。表明高劑量阿司匹林干預組，即2g/L濃度的阿司匹林干預對AD模型大鼠學習記憶能力的保護作用可能較佳。而不同劑量阿司匹林對于Aβ介導的AD模型大鼠學習記憶能力影響差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小有關(guān)，需要進一步實驗進行驗證。

我們的課題證實，Aβ側(cè)腦室定向注射能導致上調(diào)SD大鼠海馬組織IL-1β和TNFα的水平，并引起SD模型大鼠短期學習記憶能力一定程度的下降。表明Aβ側(cè)腦室定向注射可能是通過使IL-1β和TNFα因子釋放增加，從而對神經(jīng)元起到毒性作用，導致AD的發(fā)生。

本研究證實阿司匹林干預能下調(diào)Aβ介導的AD模型大鼠海馬組織IL-1β和TNFα的釋放水平，并減輕SD模型大鼠短期學習記憶能力的下降。由此我們推測，阿司匹林可能是通過減少炎癥因子IL-1β和TNFα等的釋放，導致海馬區(qū)神經(jīng)元損傷減少，從而對AD模型大鼠的學習記憶能力起到保護作用。實驗數(shù)據(jù)表明2g/L濃度阿司匹林干預對AD模型大鼠學習記憶能力的保護作用可能較佳。但可能由于樣本量不足，我們沒有觀察到各劑量組間明顯的差異，需要進一步擴大樣本量進行實驗。

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（編輯: 周宇紅）

Effect of aspirin on learning and memory abilities and brain expression of IL-6, IL-1β and TNFα in Alzheimer’s model rats

HU Yu-Hong1, TUO Xi-Ping2*, LUO Lan3

(1Department of Cardiology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan 250031, China;2Department of Geriatrics, Affiliated Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;3Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001,China)

To investigate whether there is preventive and treatment effect of aspirin on the rat model of Alzheimer’s disease (AD) and its influence on the expression of interleukin (IL)-6, IL-1β and tumor necrosis factorα(TNFα) in the models.A total of 50 SD rats were randomly divided into 5 groups: control group, model group, and low-, middle- and high-dosed aspirin groups. After fed with normal saline containing aspirin at 0, 0.5, 1 and 2g/L respectively for the later 4 groups for 3 weeks, the rats model of AD was established by injecting 5 μl amyloid-beta protein 25?35 (Aβ25-35) into the lateral cerebral ventricle followed by another 3 weeks’ aspirin treatment, while those of control was given normal saline at same volume. The escape latency of the rats was tested in Morris water maze, and the levels of IL-6, IL-1β, TNFα in the brain were detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).The mean escape latency was significantly shorter in the high-, middle- and low-dosed aspirin groups than in the control group. The brain levels of IL-1β was the highest in the model group, the lowest in the control group, and in a decreasing order in the low-, middle- and high-dosed aspirin groups, with significant difference among them. The brain level of IL-6 was in a similar trend as that of IL-1β in the 5 groups, but there was no significant difference among them. The level of TNFα was also the highest in the model group, and the lowest in the control group, and those in the other 3 groups were between the 2 values. Among the 3 aspirin groups, the middle-dosed group had the highest level of TNFα, and the low-dose group had the lowest level, with significant difference between the 2 groups.Lateral cerebral ventricle injection of Aβ25-35 causes short-term decrease in learning and memory abilities in rats. Aspirin intervention attenuates the induced decrease in the abilities. It might exert the protective effect on the learning and memory abilities through down-regulating IL-1β, IL-6, and TNFα in the brain.

Alzheimer’s disease; rats; aspirin; inflammatory factors; dementia

(10zs57).

R745.7

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00080

2014?03?17;

2014?04?28

上海市教委2010年度科研創(chuàng)新項目資助（10zs57）

拓西平, E-mail: xptuo_01@126.com