陳力強(qiáng)

（上海中西三維藥業(yè)有限公司，上海 200331）

0 引言

在我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的大背景下，制藥行業(yè)的研發(fā)力度也在加大投入，各研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司在研發(fā)新藥的同時(shí)，對(duì)專利即將到期的仿制藥的研發(fā)競爭也相當(dāng)激烈。面對(duì)原料藥生產(chǎn)的發(fā)展趨勢，傳統(tǒng)單一的中試車間已不能滿足需要，設(shè)計(jì)建造一個(gè)可以適合小批量、多品種生產(chǎn)的中試車間成為必然的發(fā)展趨勢。

多功能中試車間是新產(chǎn)品、新技術(shù)的孵化器，是提高藥物研發(fā)水平、使藥物高新技術(shù)成果迅速轉(zhuǎn)化為大生產(chǎn)的可靠保證。其目的是通過對(duì)生產(chǎn)過程中的工藝進(jìn)行調(diào)整、優(yōu)化，確保產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定、可重復(fù)，這也是體現(xiàn)生產(chǎn)工藝“QBD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）”的一個(gè)重要部分。

1 設(shè)計(jì)理念

在當(dāng)前多功能原料藥中試車間的設(shè)計(jì)中，應(yīng)引入模塊化組合生產(chǎn)的理念。在原料藥中試車間的組織實(shí)施過程中，考慮到小批量、多品種的生產(chǎn)要求，多功能原料藥車間需按照不同的生產(chǎn)條件設(shè)置不同的獨(dú)立的功能模塊。通過不同功能模塊之間的靈活組合、搭配，可以滿足不同的品種同時(shí)生產(chǎn)，各模塊獨(dú)立、密閉操作，避免交叉污染。這樣可以滿足研發(fā)中試多樣化的要求[1]。

2 模塊設(shè)置

2.1 反應(yīng)模塊

根據(jù)原料藥中試車間中常涉及的反應(yīng)，在反應(yīng)模塊中分別考慮：常規(guī)反應(yīng)模塊（適合-20～150℃）；無水高溫反應(yīng)模塊（適合常溫～270℃）；深冷反應(yīng)模塊（適合-100～-40℃）；高壓反應(yīng)模塊（適合類似氫化反應(yīng)等）；特殊（異味、毒性、高腐蝕性）反應(yīng)模塊（適合-20～150℃，有異味或毒性較大的單元反應(yīng)操作等工藝生產(chǎn)要求）。

2.2 分離模塊

分離模塊根據(jù)需要分別考慮離心和干燥等模塊。

2.3 潔凈區(qū)模塊

兼顧部分產(chǎn)品的潔凈要求，考慮設(shè)置潔凈區(qū)模塊，主要為精制結(jié)晶、離心、干燥、粉碎、混合、內(nèi)包裝等潔凈工段。

2.4 輔助生產(chǎn)模塊

考慮到多品種產(chǎn)品的頻繁更換，應(yīng)選擇相應(yīng)的清洗區(qū)和設(shè)備暫存區(qū)。

2.5“三廢”處理模塊

生產(chǎn)中產(chǎn)生的“三廢”需進(jìn)行收集或處理，以避免造成環(huán)境污染。

3 車間布置

3.1 車間豎向布置

從工藝流程的順暢性和節(jié)能角度考慮，物流豎向流動(dòng)，車間豎向布置按4層建筑物考慮，第4層布置小反應(yīng)罐，第3層布置單元反應(yīng)大罐，第2層布置分離設(shè)備、母液槽、精制、干燥、粉碎、混合、包裝以及真空系統(tǒng)，第1層為空壓、冷凍等公用工程區(qū)，室外布置廢氣處理裝置、污水池、應(yīng)急池等。

3.2 車間平面布置

車間的平面布置以常規(guī)反應(yīng)模塊為主，配備相應(yīng)的特色反應(yīng)模塊，如深冷、高溫等反應(yīng)模塊，輔助生產(chǎn)模塊共用。同時(shí)，高壓（氫化）反應(yīng)模塊設(shè)置在車間的端頭，特殊（異味、毒性）反應(yīng)模塊設(shè)置在車間的下風(fēng)向，潔凈生產(chǎn)模塊設(shè)置在車間的上風(fēng)向。

3.3 布置要求

對(duì)車間的布置要求有：（1）應(yīng)合理考慮吊裝孔位置和安裝路線，便于設(shè)備更換、檢修等；（2）設(shè)備洞口均按最大反應(yīng)釜荷載和開孔設(shè)計(jì)，便于生產(chǎn)線重組時(shí)的設(shè)備調(diào)整和移位；（3）各反應(yīng)模塊之間相互獨(dú)立、密閉生產(chǎn)，避免交叉污染，同時(shí)合理布置以確保不同功能模塊能相鄰，方便連通搭配。

4 工藝設(shè)備和管道設(shè)計(jì)

4.1 工藝設(shè)備選型

多功能原料藥中試車間的設(shè)備個(gè)數(shù)多、種類廣，而設(shè)備選擇的原則以通用性和易清洗為主。特殊反應(yīng)的物料應(yīng)考慮密閉狀態(tài)中的轉(zhuǎn)移，選擇全密閉設(shè)備[2]。根據(jù)工藝流程中主要介質(zhì)、質(zhì)量控制和相應(yīng)工藝要求，在保證設(shè)備安全運(yùn)行的前提下，本著節(jié)約原則，合理用材，節(jié)省費(fèi)用，采用成熟可靠的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝技術(shù)。其次，與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁，應(yīng)光滑、平整，表面無凸起、裂縫、凹穴和其他表面缺陷，盡量避免或消除死角。

（1）反應(yīng)釜：反應(yīng)釜是每個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)的核心設(shè)備，以搪玻璃、不銹鋼為主，特殊材質(zhì)根據(jù)反應(yīng)要求配置。每臺(tái)反應(yīng)釜均帶有攪拌器、電機(jī)防爆變頻。攪拌釜式反應(yīng)設(shè)備應(yīng)結(jié)構(gòu)簡單，操作條件可控范圍較廣，適應(yīng)多樣化的生產(chǎn)。

（2）容器：容器的材質(zhì)以玻璃容器為主，配置適量的不銹鋼或搪玻璃等，可以滿足不同性質(zhì)的物料儲(chǔ)存要求。

（3）過濾器：過濾器的主要目的是去除或收集過程或產(chǎn)品中的顆粒狀物質(zhì)。過濾器外殼材料采用06Cr19Ni10（304）不銹鋼襯HALAR涂層。

（4）換熱器：換熱設(shè)備除了滿足工藝換熱條件外，還要根據(jù)換熱介質(zhì)的性質(zhì)選擇材質(zhì)，保證設(shè)備的耐腐蝕性和防泄漏。

（5）機(jī)泵：對(duì)于不同的介質(zhì)，泵的材料選用有所不同，如選用06Cr19Ni10（304）、碳鋼、PTFE。根據(jù)工藝要求選擇機(jī)泵，在防爆環(huán)境使用的機(jī)泵均選擇防爆型電機(jī)。

4.2 管道設(shè)計(jì)

管道布置應(yīng)統(tǒng)籌規(guī)劃，做到安全可靠、經(jīng)濟(jì)合理、整齊，并滿足施工、操作、維修等方面的要求。管道布置不應(yīng)妨礙設(shè)備、機(jī)泵及其內(nèi)部構(gòu)件的安裝、檢修。

不同反應(yīng)模塊之間設(shè)置帶快速接頭的管道連接，便于不同反應(yīng)模塊的組合。管道連接多采用卡箍，便于更換和拆卸重組。

物料管道以不銹鋼為主，部分具有腐蝕性的物流管路可選用襯塑管。

5 自動(dòng)控制水平

車間生產(chǎn)裝置采用集散型控制系統(tǒng)（DCS）實(shí)現(xiàn)對(duì)過程的集中監(jiān)視、控制和聯(lián)鎖保護(hù)，輔助設(shè)施采用單元就地控制的原則，必要的信號(hào)引到DCS系統(tǒng)。

（1）設(shè)置主控制器，將其布置在DCS控制室。不設(shè)置專用的操作室，在生產(chǎn)現(xiàn)場設(shè)置遠(yuǎn)程操作站實(shí)現(xiàn)對(duì)各自裝置的控制操作、監(jiān)視，遠(yuǎn)程站的PC和顯示器、鼠標(biāo)、鍵盤間采用KVM的方式連接；（2）根據(jù)相關(guān)規(guī)范和有毒氣體、可燃?xì)怏w的釋放源位置，在相應(yīng)的區(qū)域設(shè)置有毒氣體檢測器、可燃?xì)怏w探測器，信號(hào)引入控制系統(tǒng)集中監(jiān)視、報(bào)警、聯(lián)鎖；（3）聯(lián)鎖保護(hù)系統(tǒng)由DCS完成，特別重要的系統(tǒng)還應(yīng)設(shè)置硬線聯(lián)鎖保護(hù)措施，以保證生產(chǎn)裝置的安全、高效、長周期運(yùn)行；（4）所有執(zhí)行機(jī)構(gòu)，如調(diào)節(jié)閥、開關(guān)閥的安全位置需符合工藝安全要求；（5）DCS控制系統(tǒng)應(yīng)考慮一定的備用I/O接口模塊，以適應(yīng)今后的擴(kuò)展。

6 凈化空調(diào)系統(tǒng)

根據(jù)使用功能及室內(nèi)要求不同，潔凈空調(diào)區(qū)域相應(yīng)地分為防爆與非防爆2個(gè)區(qū)域，為節(jié)約投資費(fèi)用及運(yùn)行成本，2個(gè)區(qū)域合用1臺(tái)空調(diào)機(jī)組。（1）為確保安全，防爆區(qū)與非防爆區(qū)分別設(shè)置送風(fēng)主管，并在防爆區(qū)送風(fēng)主管穿出防爆墻處設(shè)置止回閥，防止含有溶媒的氣體倒流；（2）防爆潔凈區(qū)域采用全新風(fēng)運(yùn)行，排風(fēng)風(fēng)機(jī)采用防爆型，集中設(shè)置在屋頂指定區(qū)域，風(fēng)機(jī)配置中效過濾器，防止氣體倒灌；（3）送風(fēng)設(shè)備采用組合式空調(diào)機(jī)組，布置在獨(dú)立的空調(diào)機(jī)房內(nèi)，風(fēng)管穿入潔凈防爆空調(diào)區(qū)域處設(shè)防火閥及止回閥，空調(diào)機(jī)組采用非防爆設(shè)備；（4）非防爆區(qū)域采用循環(huán)風(fēng)，區(qū)域回風(fēng)接入空調(diào)機(jī)組的二次回風(fēng)段，可大大減少空氣恒溫恒濕處理過程中的冷熱抵消引起的能量消耗。

潔凈D級(jí)區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)經(jīng)初效過濾、冷卻后在二次回風(fēng)段與室內(nèi)回風(fēng)混合，再經(jīng)過蒸汽加熱、蒸汽加濕、加壓、中效過濾后送入各房間，末端采用高效過濾器，安裝于各潔凈室潔凈空氣入口處。為方便系統(tǒng)調(diào)節(jié)各房間送回風(fēng)支管，均設(shè)置定風(fēng)量調(diào)節(jié)閥。

7 結(jié)語

多功能原料藥車間由于產(chǎn)品更換頻繁，在設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮設(shè)備和管件的在位清洗以及如何便于更換維護(hù)等問題。應(yīng)針對(duì)生產(chǎn)品種的類型、單元操作的特性，充分考慮設(shè)備容積、材質(zhì)、型號(hào)的合理選擇，功能模塊應(yīng)獨(dú)立、密閉以及相互連通，以便建成功能齊全、通用、靈活的多功能原料藥車間。

［1］丁偉軍.淺談模塊化多功能合成車間的工藝設(shè)計(jì)［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2005，26（6）

［2］雷新華，曹志新.合成藥廠多功能中試車間設(shè)計(jì)探討［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2006，27（3）