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關(guān)于原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)管理質(zhì)量保證的初探

2014-04-16 03:47:28王惠萍唐瑞俠
機(jī)電信息 2014年14期
關(guān)鍵詞:原料藥藥品生產(chǎn)

王惠萍 唐瑞俠

(南京制藥廠有限公司,江蘇南京 210047)

0 引言

美國(guó)質(zhì)量大師克勞士比曾把質(zhì)量的哲理概括為“符合顧客要求”,弄清藥品質(zhì)量?jī)?nèi)涵是轉(zhuǎn)變?nèi)藗冑|(zhì)量觀念的關(guān)鍵。在我國(guó),藥品質(zhì)量的內(nèi)涵是使藥品生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,抽樣檢驗(yàn)符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。2001年12月1日起施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第9條規(guī)定:“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)?!钡?2條規(guī)定:“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn);不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的藥品,不得出廠。”我國(guó)1998版GMP附錄總則第8條指出:“藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核,審核內(nèi)容應(yīng)包括:配料、稱重過(guò)程中的復(fù)核情況;各生產(chǎn)工序檢查記錄;清場(chǎng)記錄;中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果;偏差處理;成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行?!?010版GMP第2條規(guī)定:“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素,包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)?!?/p>

可見(jiàn),藥品質(zhì)量的內(nèi)涵已不再局限于“抽樣檢驗(yàn)合格”,這意味著制藥生產(chǎn)企業(yè)要是沒(méi)有嚴(yán)格按照GMP的要求實(shí)施有效管理,即使抽樣檢驗(yàn)合格,投放市場(chǎng)的藥品如果事實(shí)上造成了消費(fèi)者人身傷害和財(cái)產(chǎn)損失的,該藥品的生產(chǎn)者就可能需要承擔(dān)民事責(zé)任、刑事責(zé)任[1]。

1 QA的定義

質(zhì)量保證(Quality Assurance,QA)是質(zhì)量管理的精髓,中國(guó)質(zhì)量管理協(xié)會(huì)定義:企業(yè)為用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔(dān)保,保證用戶購(gòu)得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠。美國(guó)質(zhì)量協(xié)會(huì)則將QA定義為:QA是以保證各項(xiàng)質(zhì)量管理工作實(shí)際、有效的進(jìn)行與完成為目的的活動(dòng)體系。歐盟GMP對(duì)QA的具體闡述為:QA是一個(gè)廣義的概念,它包括了所有單個(gè)或綜合影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素及一系列的活動(dòng)。它是確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而作出的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)的總和[2]。由此可見(jiàn),QA對(duì)內(nèi)部來(lái)說(shuō)是全面有效的質(zhì)量管理活動(dòng),對(duì)企業(yè)外部來(lái)說(shuō)則是對(duì)所有的有關(guān)方面提供證據(jù)的活動(dòng)。驗(yàn)證的概念引入,標(biāo)志著質(zhì)量保證的成熟。

1.1 質(zhì)保

質(zhì)保負(fù)責(zé)質(zhì)控網(wǎng)絡(luò)、在線檢驗(yàn)、原輔料及包裝材料的取樣以及與GMP有重大關(guān)系的水、蒸汽、壓縮空氣和環(huán)境監(jiān)測(cè)的取樣。此外,質(zhì)保還制定和修訂原料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程;同時(shí)還決定原料、中間產(chǎn)品和成品的放行、批文件的審閱;制定取樣、留樣制度。質(zhì)保用于評(píng)價(jià)原材料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量及穩(wěn)定性,為決定原材料的儲(chǔ)存期、藥品的有效期提供數(shù)據(jù)。

1.2 化學(xué)分析室

化學(xué)分析室負(fù)責(zé)原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽,包括氮?dú)夂蛪嚎s空氣的化學(xué)檢驗(yàn)等所有的理化檢驗(yàn)。

1.3 微生物室

微生物室負(fù)責(zé)原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽、氮?dú)?、壓縮空氣及其他環(huán)境樣品等所有的微生物檢驗(yàn),主要有菌落數(shù)、生物效價(jià)、無(wú)菌和內(nèi)毒數(shù)的測(cè)定。

質(zhì)保的在線檢驗(yàn),負(fù)責(zé)整個(gè)生產(chǎn)的質(zhì)量控制,不僅對(duì)生產(chǎn)中每個(gè)細(xì)小環(huán)節(jié)負(fù)責(zé),還要監(jiān)控每個(gè)操作人員的行為是否符合GMP要求。質(zhì)保在決定原料及包裝材料的取樣和放行時(shí),還對(duì)原材料供應(yīng)廠商進(jìn)行審定,這是原材料質(zhì)量控制工作中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。這不僅在GMP中經(jīng)常提到,而且是國(guó)外制藥企業(yè)成功采用的一種原材料質(zhì)量控制手段。通過(guò)對(duì)供應(yīng)廠商的審定將使企業(yè)對(duì)原材料供應(yīng)廠商的選擇更具科學(xué)性和合理性,從而選擇那些技術(shù)上有能力、質(zhì)量上有保證的企業(yè),同時(shí)降低了單純依靠抽樣檢驗(yàn)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),保證所有原材料的質(zhì)量恒定一致。通過(guò)以上完整的質(zhì)量保證體系,開(kāi)展質(zhì)量管理的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng),使得質(zhì)量管理橫向到邊,縱向到底。

2 質(zhì)量管理部門的建立

GMP要求制藥企業(yè)建立一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量管理部門,這個(gè)部門最基本的工作目標(biāo)就是防止有質(zhì)量、療效和安全性缺陷的產(chǎn)品流入市場(chǎng)。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),GMP要求質(zhì)量管理部門應(yīng)配備數(shù)量和資質(zhì)足夠的人員,并賦予其多種專門的職責(zé)[2]。總的來(lái)講,質(zhì)量管理部門擔(dān)負(fù)著從質(zhì)量保證的角度監(jiān)督、協(xié)調(diào)企業(yè)各種與質(zhì)量有關(guān)的行為的任務(wù)。

3 制藥生產(chǎn)過(guò)程管理

原料藥是制劑生產(chǎn)的主要原料,相對(duì)于制劑生產(chǎn)來(lái)說(shuō),原料藥生產(chǎn)過(guò)程一般反應(yīng)步驟較多、工藝周期較長(zhǎng)、反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜,生產(chǎn)中又較多使用有機(jī)溶媒及化工原料。原料藥生產(chǎn)過(guò)程中控制參數(shù)較多,若控制參數(shù)出現(xiàn)差錯(cuò),不僅會(huì)造成產(chǎn)量的損失,甚至可能發(fā)生不安全事故。因此,如何按GMP要求做好原料藥生產(chǎn)過(guò)程的工藝管理,降低“缺陷”,控制不良產(chǎn)品的產(chǎn)生尤為重要。對(duì)于制藥企業(yè)而言,很多新建原料藥生產(chǎn)車間潔凈區(qū)的平面及生產(chǎn)工藝布局直接影響GMP認(rèn)證檢查及產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)車間來(lái)講,合理的潔凈區(qū)布局顯得尤為重要。潔凈區(qū)的平面布局最根本的依據(jù)就是GMP,潔凈區(qū)的平面布局要與生產(chǎn)工藝流程相適宜,各房間的潔凈度級(jí)別要根據(jù)工藝流程和GMP要求而定[3-4]。

生產(chǎn)過(guò)程的工藝管理,包括對(duì)現(xiàn)場(chǎng)操作人員、原輔材料、設(shè)備、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境的管理,即管理好GMP硬件(廠房、設(shè)施、設(shè)備)、軟件(程序、標(biāo)準(zhǔn)、文件和記錄)和人(行為)。

3.1 注重對(duì)人的管理

人是生產(chǎn)過(guò)程中最活躍、最積極的因素?,F(xiàn)代管理的核心就是如何用好人,建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)和組織架構(gòu)。組織機(jī)構(gòu)是開(kāi)展GMP工作的載體,也是GMP體系存在及運(yùn)行的基礎(chǔ)。首先,要強(qiáng)調(diào)的是如何將員工培訓(xùn)成為一名合格的崗位操作者,要讓他們接受培訓(xùn),熟悉并掌握工藝規(guī)程、崗位SOP、崗位安全操作法及實(shí)際操作所應(yīng)有的技能,以適應(yīng)環(huán)境的變換,滿足市場(chǎng)的要求,滿足員工自我發(fā)展的需要,提高企業(yè)效益。再者,強(qiáng)調(diào)在生產(chǎn)過(guò)程中人員的合理搭配。同時(shí),作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的一名員工,必須遵守藥品生產(chǎn)行業(yè)的道德規(guī)范,具有較強(qiáng)的責(zé)任心。另外,在工藝管理中,可以通過(guò)開(kāi)展生產(chǎn)班、組之間的勞動(dòng)競(jìng)賽等活動(dòng)來(lái)調(diào)動(dòng)員工的工作積極性,促進(jìn)產(chǎn)質(zhì)量水平的提高。

3.2 合理的設(shè)備

合理的設(shè)備是生產(chǎn)的保證。生產(chǎn)過(guò)程中采用的設(shè)備首先要滿足工藝條件,使用時(shí)不污染藥物,也不污染環(huán)境,便于清潔、消毒或滅菌,便于生產(chǎn)操作和日常的維護(hù)保養(yǎng),并能防止差錯(cuò)。設(shè)備所用的潤(rùn)滑、冷卻劑等不得對(duì)產(chǎn)品或容器造成污染。比如,反應(yīng)釜要按反應(yīng)物的狀態(tài)、反應(yīng)的速度配置適當(dāng)速度的攪拌;使用真空設(shè)備需要配置真空管道,提供一定的真空度;混勻設(shè)備應(yīng)根據(jù)混勻數(shù)量和均勻性要求配置適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速等。所有的設(shè)備從選型開(kāi)始就要進(jìn)行管理,在設(shè)備生命周期內(nèi)建立設(shè)備臺(tái)賬,對(duì)設(shè)備的采購(gòu)、調(diào)試、驗(yàn)證、運(yùn)行使用、維修、維護(hù)保養(yǎng),直到設(shè)備的報(bào)廢都進(jìn)行記錄。設(shè)備記錄能真實(shí)反映出設(shè)備每一時(shí)期的狀態(tài),是追溯設(shè)備是否保持良好狀態(tài)的唯一依據(jù)。

在生產(chǎn)過(guò)程中還可以通過(guò)建立合理化建議獎(jiǎng),鼓勵(lì)員工從生產(chǎn)實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn),提出對(duì)設(shè)備現(xiàn)存不合理環(huán)節(jié)的改進(jìn)措施。

3.3 嚴(yán)格對(duì)物料管理

嚴(yán)格的物料管理是保證生產(chǎn)順利進(jìn)行的基礎(chǔ)。GMP中規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)所需的物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等均需制定相應(yīng)的管理制度。

物料進(jìn)廠前,倉(cāng)庫(kù)人員首先必須查閱質(zhì)量管理部門下發(fā)的合格供應(yīng)商目錄,核對(duì)物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。其次,需逐一檢查每個(gè)物料包裝,確認(rèn)每個(gè)包裝都有廠家標(biāo)簽,以及內(nèi)容物正確無(wú)誤。

在生產(chǎn)前,倉(cāng)庫(kù)首先要按原材料標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)送進(jìn)車間庫(kù)房的原輔料已放行,并按類別、品名及批號(hào)定置擺放,防止混淆和差錯(cuò),特別是對(duì)于外觀及包裝相近的品種擺放時(shí),更應(yīng)相隔一定的距離,并有明顯標(biāo)識(shí)。

生產(chǎn)崗位操作人員按生產(chǎn)需要進(jìn)行備料,物料的稱重、配料是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),備料過(guò)程由另一人復(fù)核。備料前后都應(yīng)仔細(xì)盤存物料數(shù)量并及時(shí)登記、核對(duì),防止差錯(cuò)。反應(yīng)過(guò)程中生產(chǎn)的中間體,無(wú)論是固態(tài)還是液態(tài),在交接環(huán)節(jié)一定要執(zhí)行交接雙方當(dāng)面交接并填寫(xiě)產(chǎn)質(zhì)量交接卡,防止發(fā)生差錯(cuò)或產(chǎn)生難以追究的責(zé)任問(wèn)題。

對(duì)產(chǎn)出的物料一定要及時(shí)標(biāo)注品名、批號(hào)、數(shù)量及質(zhì)量狀況,存放時(shí)要放于規(guī)定位置。對(duì)不合格品一定要專區(qū)存放,并上鎖管理,與合格品明顯隔離,防止混淆和差錯(cuò)。

3.4 制定正確詳細(xì)的崗位SOP

正確、詳細(xì)的崗位SOP是保證產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵。GMP中規(guī)定,藥品必須按照工藝規(guī)程生產(chǎn),而崗位SOP是根據(jù)工藝規(guī)程對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)環(huán)節(jié)的詳細(xì)規(guī)定。正確、詳細(xì)的崗位SOP使藥品生產(chǎn)的過(guò)程有章可循、有案可查,使生產(chǎn)過(guò)程管理和操作標(biāo)準(zhǔn)化、程序化。

制定文件要做到5W 1H,即Who(誰(shuí)做)、When(什么時(shí)間做)、Where(在什么地點(diǎn)做)、What(做什么事情)、Why(為什么做)和How(做到什么程度)。原料藥生產(chǎn)中使用有機(jī)溶媒、腐蝕性化工原料,某些關(guān)鍵工藝參數(shù)、要求控制的條件苛刻,一旦發(fā)生差錯(cuò)就會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)和異?,F(xiàn)象,最終導(dǎo)致質(zhì)量事故,生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品,更嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生爆炸,導(dǎo)致安全事故。因此在SOP中對(duì)加料數(shù)量、順序、反應(yīng)條件(溫度、時(shí)間、速度等)及控制范圍都應(yīng)詳細(xì)規(guī)定。

在生產(chǎn)過(guò)程中,一是要求操作者要按SOP嚴(yán)格操作,二是車間的工藝管理人員、質(zhì)量管理人員均應(yīng)按規(guī)定對(duì)反應(yīng)控制點(diǎn)嚴(yán)格檢查,將一些差錯(cuò)消滅在萌芽狀態(tài)。

3.5 必要的環(huán)境條件

必要的環(huán)境條件是保證藥品質(zhì)量的根本。藥品生產(chǎn)首先要有充足的、與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)空間,嚴(yán)格劃分生產(chǎn)區(qū)域,防止產(chǎn)生混淆及差錯(cuò)。

在日常工藝管理中,對(duì)原料藥生產(chǎn)的潔凈區(qū)域——精、烘、包崗位的衛(wèi)生(環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生)一定要按GMP規(guī)定嚴(yán)格管理,防止藥品受到污染。在原料藥生產(chǎn)車間中,原料藥直接暴露的環(huán)境最低應(yīng)為D級(jí),用于精制結(jié)晶、干燥、混粉、內(nèi)包裝、成品儲(chǔ)存、潔凈工作服清洗間的房間等都應(yīng)設(shè)計(jì)成D級(jí)潔凈區(qū),而用于傳遞滅菌后的包材、內(nèi)包材清洗、滅菌、潔凈工作服滅菌、穿脫無(wú)菌服的房間等都應(yīng)設(shè)計(jì)成C級(jí)潔凈區(qū)。各房間的潔凈度級(jí)別確定后,下一步就是根據(jù)工藝流程將這些房間進(jìn)行合理布局。房間按照潔凈度級(jí)別由低到高的順序由外向里布局。也就是說(shuō),級(jí)別最高的房間在最里面,同時(shí)還要注意人流、物流要分開(kāi),不要交叉。這樣做的目的就是為了最大限度地從硬件上減少污染。

對(duì)于一些特殊的無(wú)菌原料藥,如青霉素等高質(zhì)敏性藥品的潔凈生產(chǎn)廠房要使用獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng),而且這些廠房應(yīng)設(shè)計(jì)在其他品種生產(chǎn)廠房的下風(fēng)口位置,且其排風(fēng)口要遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。在產(chǎn)塵量大的房間,一般要設(shè)計(jì)一個(gè)前室,該房間相對(duì)于前室要保持相對(duì)負(fù)壓。

GMP規(guī)定傳染病患者、皮膚病患者、藥物過(guò)敏者、體表有傷者不能從事直接接觸藥品的操作,進(jìn)入潔凈區(qū)的人員不得化妝或佩戴飾品。在藥品生產(chǎn)時(shí),人員必須保持手的清潔,不得裸手直接接觸藥品,以最大程度地保證為藥品生產(chǎn)提供良好的生產(chǎn)環(huán)境,最大限度地防止周圍環(huán)境污染藥品。

4 結(jié)語(yǔ)

GMP賦予藥品質(zhì)量以新的概念,藥品不僅要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),從廠房的設(shè)計(jì)開(kāi)始,到藥品生產(chǎn)的全過(guò)程必須符合GMP,只有同時(shí)符合這2個(gè)條件的藥品方可作為合格、優(yōu)質(zhì)的藥品。因此,原料藥生產(chǎn)的工藝管理就是要切切實(shí)實(shí)做好生產(chǎn)過(guò)程的管理與控制,在生產(chǎn)的過(guò)程中對(duì)一切可能影響藥品質(zhì)量的因素進(jìn)行控制,體現(xiàn)了“預(yù)防控制為主”的質(zhì)量保證觀念。總而言之,實(shí)施GMP的宗旨就是最大限度地防止污染、混淆和人為差錯(cuò)。

[1]寸澤圣.淺談如何在我國(guó)制藥企業(yè)開(kāi)展QA工作[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2004(4)

[2]黃文奕.質(zhì)量管理的QA負(fù)責(zé)制——保證GMP管理的全面貫徹[J].蘇州絲綢工學(xué)院學(xué)報(bào),1990(6)

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP實(shí)施與認(rèn)證[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011

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