黃茜茜,金玉姬,王肖娜,劉 洋,吳湘軍,李青原 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.臨床醫(yī)學(xué)院，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 3203)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GCS)是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇(cortisol)，具有抗炎、抗病毒、抗過敏、免疫抑制等藥理作用,是目前臨床用藥最多的藥物之一[1]。稱其為“糖皮質(zhì)激素”是因為其調(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認識，激素因具有較強的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用在臨床工作中廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘治療中，近年來哮喘發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，在支氣管哮喘的常規(guī)治療中當(dāng)抗生素應(yīng)用、支氣管擴張劑使用、止咳化痰等對癥治療不能達到滿意療效時，在無絕對禁忌證時應(yīng)及早應(yīng)用激素沖擊治療。

1 GCS的發(fā)展歷史

自從1855年以來人們一直在研究腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用和臨床應(yīng)用，1927年Rogoff和Stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在。有人根據(jù)這個實驗推測，提取物的生物活性是由單個物質(zhì)引起的，但后來人們從提取物中分離出來47種化合物，其中就包括內(nèi)源性GCS氫化可的松和可的松。

早期的GCS類藥物均來自動物臟器的勻漿提取物，生產(chǎn)成本很高，后來隨著甾體化學(xué)和有機合成的發(fā)展，甾體激素的全合成實現(xiàn)，可以由最簡單的有機化合物合成任何一種甾體激素。但考慮到實際生產(chǎn)的成本，人們一般采用薯蕷皂苷苷元作為合成的起始物，薯蕷皂苷是從薯蕷科薯蕷屬植物如山藥、穿山龍等的塊根中提取出來的萜類化合物的糖苷，價格較低，薯蕷皂苷的使用大大降低了生產(chǎn)成本。

2 GCS的作用機制

GCS具有廣泛的抗炎癥反應(yīng)作用：它可通過促進肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌肺表面活性物質(zhì)、保持肺泡穩(wěn)定性、降低肺微血管的通透性及促使肺水腫消失,從而發(fā)揮治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的作用。

2.1 GCS對核因子-κB的抑制作用

核因子-κB存在于各種細胞的細胞質(zhì)中,在未被激活的細胞中因其與抑制性蛋白(IκB)結(jié)合而保持非激活狀態(tài)。一旦這些細胞被激活,將導(dǎo)致核因子-κB和IκB解離。被解放的核因子-κB進入細胞核內(nèi)并與目標(biāo)基因結(jié)合,啟動許多與ARDS發(fā)病有關(guān)的前炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄：包括白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。實驗證明,在ARDS患者的肺部,核因子-κB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移增多,而GCS的一些抗炎作用是通過抑制核因子-κB,從而抑制核因子-κB依賴的促炎癥因子基因的表達來實現(xiàn)的。

2.2 GCS對炎癥細胞的抑制作用

GCS對炎癥細胞有多種作用：穩(wěn)定溶酶體,抑制溶酶體酶的釋放；抑制中性粒細胞的趨化及其他功能；使循環(huán)中的單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞數(shù)量減少；直接抑制嗜酸性粒細胞釋放炎癥介質(zhì),促進嗜酸性粒細胞的凋亡；抑制巨嗜細胞釋放IL-1和TNF-a；抑制淋巴細胞釋放各種細胞因子。因此GCS類藥物有較強的抗炎、止痛作用,能使患者局部毛細血管的通透性降低,從而抑制炎細胞浸潤和滲出,使細胞間質(zhì)的水腫消退,緩解患者的臨床癥狀[2]。

3 GCS的臨床應(yīng)用

3.1 哮喘的治療

其機制主要是GCS干擾花生四烯代謝，減少白三烯和前列腺素等炎性介質(zhì)的合成，抑制嗜酸粒細胞的活化，抑制細胞因子的合成，減少微血管滲漏以及增加細胞膜上受體的合成等系列作用來緩解哮喘的癥狀，在臨床上取得較好的治療效果。Giuliano[3]用問卷調(diào)查美國和加拿大的PICU醫(yī)生在北美PICU患兒中的GCS常用劑量。結(jié)果多數(shù)PICU醫(yī)生給予危重重癥哮喘患兒的甲潑尼龍劑量高于美國國家心肺血液協(xié)會推薦哮喘住院患兒應(yīng)用劑量的2～4倍。

3.2 鼻炎、鼻竇炎的治療以及鼻息肉圍術(shù)期用藥

腎上腺GCS治療鼻炎、鼻竇炎主要也是利用其抗炎性，應(yīng)用最廣的是鼻內(nèi)制劑，在鼻息肉手術(shù)期用藥，主要是其可使息肉變小、減少出血、減輕術(shù)后水腫和炎癥反應(yīng)、降低復(fù)發(fā)率，且有助于嗅覺的恢復(fù)，現(xiàn)已成為臨床常規(guī)用藥[4]。

3.3 血液系統(tǒng)病的治療

GCS可刺激造血功能，被應(yīng)用于惡性腫瘤的誘導(dǎo)治療，白血病化療引起的骨髓抑制、多發(fā)性骨髓瘤以及免疫相關(guān)性血液病[5]。

3.4 腫瘤的治療

GCS可用于腫瘤患者抗腫瘤治療相關(guān)的不良反應(yīng)或腫瘤相關(guān)癥狀的治療，如預(yù)防和治療消化道不良反應(yīng)，預(yù)防化療藥物引起的過敏不良反應(yīng)，治療腫瘤局部水腫以及腫瘤引起的脊壓迫，治療抗腫瘤放射導(dǎo)致的放射損害[6]。德國Weidemann H等人1999年報道其檢測84位乳腺癌婦女血清中類似物質(zhì)的含量,發(fā)現(xiàn)其中73.6%的患者該類物質(zhì)含量與正常人群相比其含量顯著降低(<50×10-12mol/L；正常人群組為150×10-12mol/L±30×10-12mol/L),但有10.8%的病人卻顯示出此類物質(zhì)含量異常的增高(>2 000×10-12mol/L),2004年該課題組證實此類物質(zhì)可能由腎上腺分泌,受下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控,在應(yīng)激或抑郁的狀態(tài)下,體內(nèi)此類物質(zhì)分泌量顯著減少[7-8]。

3.5 兒科疾病的治療

GCS可促進胎兒肺成熟，降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和腦出血的發(fā)生率，也可預(yù)防和治療早產(chǎn)兒肺部疾病，對新生兒缺氧缺血性腦病的治療尚需要進一步的觀察[9]。此外，GCS霧化吸入療法在兒科的呼吸道相關(guān)疾病(特別是過敏性疾病)領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用，具有良好的療效、安全性和依從性[10]。

3.6 傳染病的治療

GCS可用于治療傳染性肝炎、流行性腦脊髓膜炎、暴發(fā)性菌痢等感染性疾病及其引起的感染性休克，另外嚴重結(jié)核病早期應(yīng)用GCS，也取得很好的療效[11]。

3.7 疼痛的治療

GCS可用于繼發(fā)炎癥急性疼痛，癌性骨轉(zhuǎn)移痛，神經(jīng)卡壓性痛，慢性、頑固性神經(jīng)源性，某些骨關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶、肌筋膜炎性反應(yīng)引起的疼痛等。局部注射GCS可用于治療神經(jīng)根病變、神經(jīng)根損傷、周圍神經(jīng)病變、肌肉韌帶損傷等引起的慢性疼痛[12]。

3.8 突發(fā)性耳聾的治療

有臨床試驗[13]25例突發(fā)性耳聾患者除常規(guī)治療外，通過中耳置管，將GCS類藥物注入鼓室進行治療，痊愈3例，顯效8例，有效9例，無效5例，總有效率為80.0%。李軼、馬芙蓉[14]對北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科在1994至2001年間收治的資料完整的230例突發(fā)性耳聾病人進行了回顧性研究和統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果激素組的療效優(yōu)于非激素組，GCS對于發(fā)病3 d內(nèi)和突發(fā)性耳聾不伴有眩暈的患者療效尤為顯著，組間存在顯著性差異(P<0.05)。

3.9 單純皰疹病毒性腦炎的治療

趙園園等[15]將102只小鼠隨機分為對照組、病毒感染組、阿昔洛韋組和聯(lián)合用藥組純皰疹病毒性腦炎。GCS聯(lián)合抗病毒藥物治療單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis,HSE),較單純阿昔洛韋治療能減少腦組織中IL-2、IL-10的分泌，減輕臨床癥狀，提高生存率。

周瑜、郭遠瑾等[16]將小鼠隨機分為對照組、HSV-1感染組(感染組)、阿昔洛韋治療組(阿昔洛韋組)、地塞米松早期干預(yù)組(早期干預(yù)組)和地塞米松延遲干預(yù)組(延遲干預(yù)組)5組。病毒感染后第7天,與對照組比較,感染組腦組織CD11b陽性細胞及促炎性細胞因子明顯增多(P<0.01),小膠質(zhì)細胞激活,早期干預(yù)組可見小膠質(zhì)細胞明顯激活伴大量促炎性細胞因子產(chǎn)生(P<0.05)；與感染組比較,阿昔洛韋組和延遲干預(yù)組小膠質(zhì)細胞激活減少(P<0.01),促炎性細胞因子降至正常水平。延遲干預(yù)組與阿昔洛韋組相比小膠質(zhì)激活減少(P<0.01),促炎性細胞因子表達及生存率無顯著差異(P>0.05)；與早期干預(yù)組比較,延遲干預(yù)組CD11b及促炎性細胞因子表達均明顯減少(P<0.01),小鼠腦組織病理改變減輕,神經(jīng)功能評分與生存率均明顯提高(P<0.05)。

GCS廣泛用于臨床治療，其療效獲得醫(yī)學(xué)和藥學(xué)界的普遍認可，但是GCS畢竟是激素，其使用會抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸，破壞身體激素分泌和調(diào)節(jié)的平衡，導(dǎo)致了一系列的不良反應(yīng)：①撤藥綜合征；②長期大劑量GCS治療的不良反應(yīng)。

4 結(jié) 語

綜上所述，GCS是強大的免疫抑制藥和抗炎藥,是臨床上應(yīng)用最多的藥物之一。在機體疾病時發(fā)揮重要作用，但其機制尚不明確，有待深入探討；將來對GCS作用機制的深入研究，將有利于對GCS的認識與利用。因此,準確地認識、合理地應(yīng)用GCS是臨床醫(yī)師的重要學(xué)習(xí)內(nèi)容。

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