劉笑玎,原銘貞,王司儀,劉相良,梁豪君,高 歌,李 波,董春玲

(1.吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)系,吉林長(zhǎng)春 130021;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林長(zhǎng)春 130041)

水通道蛋白1、3、4和5與急性肺損傷關(guān)系的研究進(jìn)展Advance research on relationship between aquaporins 1,3,4,5 and acute lung injury

劉笑玎1,原銘貞1,王司儀1,劉相良1,梁豪君1,高 歌1,李 波1,董春玲2

(1.吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)系,吉林長(zhǎng)春 130021;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林長(zhǎng)春 130041)

急性肺損傷(ALI)的顯著病理生理學(xué)表現(xiàn)為非心源性肺水腫。在多種因素誘導(dǎo)的肺損傷和其他非心源性肺水腫的發(fā)生進(jìn)展中,水通道蛋白1、3、4和5(AQP1、3、4、5)發(fā)揮了重要作用,尤以AQP1和AQP5為主。應(yīng)用基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)在ALI中AQP1、3、4和5在細(xì)胞遷移、黏蛋白產(chǎn)生等過(guò)程和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路中均有參與。多種因素能夠干預(yù)AQP1和AQP5的表達(dá)進(jìn)而加重或減輕肺水腫。AQP1在ALI的胸水形成中尚發(fā)揮一定作用。本文主要從ALI中AQP1、3、4和5在蛋白質(zhì)水平和基因水平上的參與、多種因素干預(yù)以及胸膜水通道蛋白幾方面進(jìn)行綜合論述。

水通道蛋白;急性肺損傷;肺水腫

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴(yán)重形式急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)表現(xiàn)為與嚴(yán)重炎癥和彌漫性肺泡損傷有關(guān)的急性呼吸衰竭[1]。目前ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,其病死率仍高達(dá)40%以上[2]。ALI最主要的病理特征為非心源性肺水腫,而水通道蛋白(aquaporins,AQPs)則被證實(shí)與肺水清除密切相關(guān)。研究[3-4]表明:分別敲除小鼠水通道蛋白1(AQP1)和水通道蛋白5(AQP5)基因?qū)Ψ闻菝?xì)血管間壓力性水滲透抑制達(dá)10倍;在腺病毒感染或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的ALI動(dòng)物模型中,肺組織AQP1和AQP5的表達(dá)顯著減少[5]。

1 AQP1、3、4和5的分子結(jié)構(gòu)、特性、功能和分布

1986年,Benga[6]在紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)水通道蛋白(WCP)。1988年,Peter Agre分離出該蛋白并將其命名為aquaporins,縮寫(xiě)為AQPs。AQPs是一個(gè)同源性的跨膜蛋白家族,其成員相對(duì)分子質(zhì)量均約為30 000。迄今為止,在哺乳動(dòng)物體內(nèi)總共發(fā)現(xiàn)了13種亞型(AQP0～AQP12)。AQPs屬于膜內(nèi)在蛋白,由同源四聚體組成,漿膜內(nèi)有由天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸組成的共有基序(NPA),組成通道孔道的主要部分。AQPs表達(dá)于多種上皮、內(nèi)皮及其他組織上,能夠幫助水在不同滲透梯度間的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。

存在于支氣管和肺組織中的AQPs有AQP1、AQP3、AQP4和AQP5。AQP3除具有水轉(zhuǎn)運(yùn)能力外,還能夠轉(zhuǎn)運(yùn)甘油[8]。嚙齒類(lèi)動(dòng)物中,AQP1分布在肺泡、氣道、臟胸膜和壁胸膜的上皮下層微血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞中[9]; AQP3分布在大氣道和鼻咽基底內(nèi)皮的基底外側(cè)膜;在人類(lèi)的小氣道亦有分布;AQP4則在支氣管、氣管和鼻咽上皮的纖毛柱狀細(xì)胞的基底外側(cè)膜表達(dá);AQP5在Ⅰ型肺泡上皮的頂膜和黏膜下層腺體的腺泡上皮頂膜中表達(dá)[10]。

2 ALI時(shí)AQP1、3、4和5在蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)

AQP1主要分布在血管內(nèi)皮,AQP5主要分布在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞。盡管AQP1和AQP5分布呈現(xiàn)細(xì)胞特異性,但在一個(gè)完整的氣血屏障中,AQP1和AQP5共同發(fā)揮著作用,因此許多研究均圍繞這二者共同展開(kāi)。AQP3和AQP4分布在氣道上皮細(xì)胞,而肺損傷主要以肺泡病變?yōu)橹?因此在肺損傷中,對(duì)氣道處的AQP3和AQP4研究較少。

2002年有關(guān)ALI的研究[5]發(fā)現(xiàn):AQP1和AQP5表達(dá)下調(diào),提示AQP1和AQP5與肺水腫的形成有關(guān)。之后的很多研究[11-13]表明:在多種因素誘導(dǎo)的肺損傷和其他非心源性肺水腫的發(fā)生進(jìn)展中,AQP1和AQP5均發(fā)揮了重要作用。目前已知AQP1和AQP5在氣血屏障中發(fā)揮的功能主要包括:出生前和成年時(shí)期肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn),氣體(CO2)交換,急性或亞急性肺損傷時(shí)肺水容量調(diào)節(jié)。

近年研究[14-15]發(fā)現(xiàn),在急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)和急性腎臟損傷(acute kidney injury, AKI)引起的肺損傷中,AQP1和AQP5的表達(dá)均下調(diào)。Jin等[16]研究發(fā)現(xiàn):在LPS誘導(dǎo)的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)中,給大鼠靜脈注射LPS后4～12 h AQP5表達(dá)明顯下調(diào),而DIC大鼠肺水腫的形成則發(fā)生在6～12 h,表明DIC時(shí)肺水腫的形成可能與AQP5下調(diào)有關(guān)。另外,在老年小鼠肺部,AQP1 和AQP5的表達(dá)下降50%左右[17],提示在研究ALI中AQPs的表達(dá)變化時(shí)還應(yīng)考慮年齡因素。且AQP1和AQP5的表達(dá)在同樣有肺水腫癥狀的其他疾病中與ALI有所不同:在哮喘患者肺組織中AQP1和AQP5的表達(dá)顯著增高,從而引起氣道黏膜下水腫加劇[9]。在肺挫裂傷的研究[18]中, AQP1的表達(dá)亦逐漸升高,引起肺水腫加劇,這些結(jié)果提示:AQPs本身并無(wú)方向性,一些因素的干預(yù)既可能使其癥狀加重,亦可能使其癥狀緩解,這點(diǎn)在干預(yù)研究中應(yīng)當(dāng)注意。

雖然以往的研究證實(shí)AQP3或AQP4的缺乏對(duì)肺部液體的清除并無(wú)顯著影響,但參考2012年Dong等[19]在有關(guān)哮喘的研究中發(fā)現(xiàn)AQP3表達(dá)顯著上調(diào),而AQP4、AQP1 和AQP5表達(dá)下調(diào)的結(jié)論,提示AQP3可能在ALI的肺水清除中起消極作用。

AQP4在氣道以外Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞有少量分布:在油酸誘導(dǎo)的ALI中,AQP4 mRNA的表達(dá)上調(diào),而且能夠被MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑U0126所抑制[20],提示研究肺部MAPK信號(hào)通路中AQP4的作用可能對(duì)ALI有一定的價(jià)值,但具體機(jī)制尚不明確。在其他系統(tǒng)中AQP4在MAPK信號(hào)通路中的作用已有許多證據(jù),可對(duì)肺部的研究提供一定的參考:星形膠質(zhì)細(xì)胞上,p38抑制劑能夠抑制AQP4表達(dá)[21];神經(jīng)系統(tǒng)中,缺血再灌注樣損傷能夠激活MAPK信號(hào)通路,引起漿膜AQP4過(guò)表達(dá),該表達(dá)又可被人類(lèi)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)抑制[22]。

3 ALI中AQP1、3、4和5在基因水平上的表達(dá)

應(yīng)用基因技術(shù)研究AQP1、3、4和5在ALI中的作用已有多年歷史,幾乎每年均有新的發(fā)現(xiàn)。由于迄今為止仍未發(fā)現(xiàn)AQPs的直接抑制劑,因此對(duì)AQPs功能特點(diǎn)的研究主要來(lái)源于AQPs基因敲除動(dòng)物與野生型動(dòng)物的對(duì)比。以往研究[4]表明:肺部AQP1基因缺失小鼠,當(dāng)灌注液靜水壓急性升高時(shí)肺部積水會(huì)降低2倍以上。近年來(lái)有關(guān)AQP1基因缺失模型的研究[23]發(fā)現(xiàn):AQP1的功能不僅局限于水的轉(zhuǎn)運(yùn),亦可通過(guò)Lin-7/β-連環(huán)蛋白反應(yīng)參與細(xì)胞遷移。Verkman等[24]研究證實(shí):AQP1對(duì)水的通透性已經(jīng)成為角膜細(xì)胞遷移的一種決定因素。近年對(duì)肺部AQP5基因缺失模型的研究同樣有新的發(fā)現(xiàn)。在銅綠假單胞桿菌(PA)誘導(dǎo)的急性肺損傷中,AQP5基因缺陷小鼠表現(xiàn)出細(xì)菌血液播散程度和肺損傷程度的加重[12],肺部的黏蛋白產(chǎn)生減少以及PA感染后絲裂原激活蛋白激酶和NF-κB通路的活性降低[25]。這一系列變化提示從NF-κB信號(hào)通路研究AQP5也是未來(lái)的研究方向之一。與AQP1類(lèi)似,AQP5也參與了細(xì)胞遷移。有研究[26]表明:RNA干涉(RNA interference,RNAi)可使49.4%AQP5基因沉默,導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)水通透性降低,細(xì)胞遷移減少55.3%,腫瘤細(xì)胞侵襲能力下降28.4%。Gao等[27]用小干擾RNA(siRNA)使大鼠肺部小窩蛋白1(caveolini-1,Cav-1)基因表達(dá)沉默,引起AQP1和AQP5的表達(dá)下降超過(guò)60%,同時(shí)還直接導(dǎo)致了肺水腫的發(fā)生。這提示Cav-1可能參與AQP1和AQP5的上游信號(hào)通路,未來(lái)針對(duì)AQP1和AQP5的干預(yù)措施可同時(shí)參考Cav-1的變化。

AQP3基因缺失小鼠在細(xì)菌性腹膜炎模型中表現(xiàn)出細(xì)胞吞食功能受損,受到趨化因子刺激時(shí)遷移能力減弱,水和甘油的通透性降低,三磷酸腺苷(ATP)儲(chǔ)存減少[28-29]。雖然有研究[29]證實(shí)AQP4確實(shí)與腦水腫關(guān)系密切,但在肺部AQP4基因敲除對(duì)水的滲透及肺泡液體清除卻并無(wú)影響[]。

4 ALI時(shí)多種因素對(duì)AQP1、3、4和5表達(dá)水平的干預(yù)

ALI時(shí)AQPs的干預(yù)仍然以AQP1和AQP5為主。多種藥物可以調(diào)節(jié)肺損傷過(guò)程中AQP1和AQP5的表達(dá)。地塞米松能夠通過(guò)上調(diào)AQP1的表達(dá)增強(qiáng)肺水轉(zhuǎn)運(yùn)的作用,且還有很多藥物具有與地塞米松類(lèi)似的作用。丹參酮ⅡA可降低海水吸入性肺損傷引起的AQP1和AQP5表達(dá)升高[30];多巴胺能夠通過(guò)增加AQP1和AQP5的表達(dá)增強(qiáng)肺水重吸收[31];丹酚酸B能夠減弱LPS誘導(dǎo)的肺損傷中肺組織內(nèi)AQP1和AQP5的下調(diào)及炎癥反應(yīng)[32];川穹嗪能夠通過(guò)上調(diào)AQP1、AQP5和Cav-1的表達(dá)有效緩解肺損傷[33];血紅素氧合酶可以增強(qiáng)H2O2損害的大鼠Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上AQP1的表達(dá),同時(shí)降低其凋亡率,其機(jī)制可能與HO-1抗氧化的性質(zhì)有關(guān)[34];但是具體的機(jī)制尚未闡明。環(huán)氧酶-2(COX-2)催化類(lèi)花生酸如前列環(huán)素等物質(zhì)的生成,進(jìn)而引起ALI時(shí)形成肺水腫。而COX-2抑制劑能夠減弱肺損傷(大潮氣量通氣引起)中炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和AQP1下調(diào)[35]。用青天葵預(yù)處理能夠促進(jìn)AQP2和AQP5的表達(dá)上調(diào)[36]。而在高原暴露(HAE)引起的肺損傷中,AQP1和AQP5在蛋白質(zhì)和m RNA水平均有所下降,但是可以明顯地被高壓氧預(yù)適應(yīng)(HBO2P＋HAE)所緩解[37]。研究[38]表明:在ALI中,血管生成素Ⅱ(AngⅡ)能夠直接或通過(guò)炎癥介質(zhì)下調(diào)肺組織中AQP1 m RNA的表達(dá)。2012年Deng等[39]揭示了該機(jī)制:LPS誘導(dǎo)的ALI中,AngⅡ抑制了肺泡液體清除,通過(guò)表達(dá)血管緊張素Ⅰ型受體使α上皮鈉通道(α-ENaC)發(fā)生調(diào)節(jié)障礙,導(dǎo)致肺泡灌流以及肺水腫?？梢酝茰y(cè)AQP1與AT1受體之間可能的關(guān)系。另外,在哮喘中,各種平喘藥物(地塞米松、氨溴索、特布他林)也通過(guò)上調(diào)AQP1和AQP5減輕肺水腫,由此亦可見(jiàn)這2 種AQPs在肺水清除中具有普遍意義[19]。

5 胸膜的水通道蛋白

雖然ALI是以肺水形成為主要特征,但ALI時(shí)也常有胸膜腔積液發(fā)生,而胸水的形成和清除與AQP1有一定的關(guān)系。液體被不斷地分泌入胸膜間隙,同時(shí)又不斷地被清除,正常情況下二者維持在平衡狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生阻塞性心力衰竭、ALI和肺水腫時(shí),分泌速率大于清除速率,胸膜間隙內(nèi)的液體就會(huì)積聚,形成胸水[40]。在胸膜的血管間皮細(xì)胞上有AQP1表達(dá),同時(shí)有鈉離子通道存在于胸膜表面,這二者在胸水的形成與清除過(guò)程中關(guān)系密切。有研究[41-42]表明:AQP1主要影響胸膜間隙重量滲透濃度,而鈉離子通道主要影響等滲液體濃度。但有關(guān)ALI時(shí)胸水的形成與清除的研究少見(jiàn)報(bào)道。

6 展 望

目前針對(duì)AQPs在呼吸系統(tǒng)功能的研究均是通過(guò)基因敲除或過(guò)表達(dá)的動(dòng)物模型或基因缺陷的人類(lèi)來(lái)確定的。因此,如果未來(lái)能夠發(fā)現(xiàn)AQPs抑制劑則在很大程度上可簡(jiǎn)化研究方法。肺損傷中,AQP1、AQP5與AQP4的表達(dá)變化恰好相反,但其中的機(jī)制仍不清楚。當(dāng)前并沒(méi)有研究闡明ALI時(shí)AQPs作用的完整通路,但已發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)證據(jù): ALI中有多種因素如Cav-1、β2受體和COX-2等均與AQPs表達(dá)的變化存在時(shí)間上的先后關(guān)系;多種藥物同時(shí)干預(yù)AQPs與其他因素,如:AngⅡ作用于AQP1和α-ENaC,多巴胺作用于AQPs和β受體等。一些相關(guān)研究[20,22]提示:AQPs很有可能參與NF-κB這一經(jīng)典通路。近年的芯片技術(shù)(CHIP)研究提示:AQPs的表達(dá)變化可能是上游的一個(gè)活化步驟,能夠通過(guò)影響其他物質(zhì)的活化和其他反應(yīng)而影響肺水轉(zhuǎn)運(yùn)。但目前并無(wú)針對(duì)AQPs的較為完整的深入研究。雖然基因敲除等研究[13,41,43]表明:AQPs在全身的作用主要就是轉(zhuǎn)運(yùn)水以及甘油等物質(zhì),但并非代表AQPs僅僅在水的轉(zhuǎn)運(yùn)上發(fā)揮作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AQP1和AQP5對(duì)細(xì)胞遷移有作用,其他可能的作用也可成為未來(lái)研究中需要關(guān)注的重點(diǎn)。多種藥物對(duì)AQPs表達(dá)的調(diào)節(jié)在未來(lái)可能成為治療肺水腫乃至其他水鹽平衡紊亂疾病的方法,比如無(wú)毒性抑制劑的使用,或采用適當(dāng)劑量的干預(yù)藥物。但這些僅僅停留在動(dòng)物水平,仍需要更廣泛的實(shí)驗(yàn)和臨床性研究。

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R563

A

2013-09-30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(81100030);吉林省科技廳科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目資助課題(20130522022JH);吉林省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目資助課題(2012-135);吉林大學(xué)科學(xué)前沿與交叉學(xué)科創(chuàng)新項(xiàng)目資助課題(450060491515);吉林大學(xué)創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目資助課題(2012A71198,2012C71312)

劉笑玎(1992－),女,吉林省長(zhǎng)春市人,在讀醫(yī)學(xué)碩士,主要從事呼吸病學(xué)方面的研究。

李 波(Tel:0431-85619466,E-mail:lbo＠jlu.edu.cn);董春玲(Tel:0431-88796820,E-mail:dongchunling＠gmail.com)

1671-587Ⅹ(2014)05-1119-04

10.13481/j.1671-587x.20140541