孫 瓊，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

非小細胞肺癌疫苗治療的現(xiàn)狀

孫 瓊，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

肺癌是目前全球腫瘤相關(guān)性死亡的首要原因，嚴重威脅人們的健康與生活。以酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類為代表的靶向治療在部分患者中顯示了一定程度的優(yōu)越性，但仍沒能改變肺癌5年生存率過低的現(xiàn)狀。腫瘤的免疫治療近幾年發(fā)展迅速，幾種癌癥疫苗的臨床療效已得到證實，但總體來說這種主動特異性免疫治療尚處于起步階段。本文對已進入Ⅲ期臨床研究的非小細胞肺癌疫苗進行了總結(jié)。

非小細胞肺癌；疫苗；免疫治療

2011年12月，美國腫瘤協(xié)會發(fā)布了2011年度腫瘤臨床研究進展報告，其中一項關(guān)于肺癌高危人群低劑量CT篩查使肺癌死亡率降低20%的研究結(jié)果高居專家評審的第二位，一方面說明了腫瘤篩查與預防得到了更多的關(guān)注，另一方面也不難看出肺癌作為腫瘤相關(guān)疾病死亡的首要原因，已經(jīng)嚴重威脅到人們的健康與生活。我國每年新增約100萬肺癌患者，非小細胞病理類型占80%，其中腺癌的發(fā)病率上升最為明顯。盡管手術(shù)、化療、放療的常規(guī)治療方法已取得了巨大的改進，以酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類為代表的靶向治療也在部分患者中顯示了一定程度的優(yōu)越性，但這些多模式的治療方法仍沒能改變肺癌5年生存率過低的現(xiàn)狀[1-2]。腫瘤的免疫治療近幾年發(fā)展迅速?？v觀這幾年腫瘤免疫治療的發(fā)展，大有變被動為主動之勢，除了抗體療法和過繼性細胞療法外，腫瘤疫苗這一新星已經(jīng)登上了歷史舞臺。肺癌疫苗更是種類眾多，但目前大多處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段[3]。本文就治療性非小細胞肺癌疫苗研究進展進行綜述，以了解這一領(lǐng)域的最新進展。

1 腫瘤相關(guān)黏蛋白(Mucin-1，MUC-1)疫苗

MUC-1是一類促腫瘤轉(zhuǎn)移的分子，在多數(shù)腺癌中高表達并發(fā)生異常糖基化，它可以通過非主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性和MHC限制性兩種方式誘導活化細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，進而達到殺傷表達MHC1的腫瘤細胞的目的，是一個理想的腫瘤特異性免疫原[4-5]。目前針對MUC-1位點有多種形式的免疫治療疫苗，已進入Ⅲ期臨床的有L-BLP25脂質(zhì)體疫苗和TG4010疫苗。

1.1 BLP25脂質(zhì)體(L-BLP25，Stimuvax)疫苗 L-BLP25是由默克公司研制的一種針對腫瘤相關(guān)黏蛋白的疫苗。它是將唾液酸化的MUC1肽段和免疫佐劑單磷脂A結(jié)合，最后由脂質(zhì)體包裹而成[6]。其ⅡB期臨床試驗表明，對于標準一線化療后處于穩(wěn)定或緩解的ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者，L-BLP25聯(lián)合最佳支持治療組較單純最佳支持治療組可獲得更長的中位生存時間(17.2個月 vs 13.0個月)，且3年生存率也明顯高于單純最佳支持治療組(31% vs 17%)，差異具統(tǒng)計學意義(P=0.035)[7]。進一步的亞組分層分析顯示ⅢB期局灶型患者似乎生存受益更大，中位生存時間在L-BLP25聯(lián)合最佳支持治療組可達30.6個月，較單純最佳支持治療組(13.3個月)延長了1倍。基于上述研究結(jié)果，兩項大型、多中心、隨機雙盲的Ⅲ期臨床研究START和INSPIRE正在進行中，旨在繼續(xù)驗證L-BLP25在不可手術(shù)切除的局灶型Ⅲ期NSCLC維持治療中的療效，特別是針對本身就是生存獲益優(yōu)勢種族的東亞人群的INSPIRE研究，結(jié)果更加令人期待[8]。

1.2 TG4010疫苗 TG4010是一種以痘苗病毒為載體的同時表達MUC-1和IL-2兩個抗原表位的cDNA疫苗[9]。一項ⅡB期臨床試驗共納入了148例MUC-1陽性、PS評分良好的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，隨機分配到疫苗+化療組和單純化療組，疫苗+化療組接受TG4010注射(每周1次，共6次)，之后維持每3周接種1次直至疾病進展。試驗結(jié)果表明： TG4010+化療組6個月無進展生存率要高于單純化療組(43.2% vs 35.1%)；TG4010+化療組和單純化療組3 ～ 4級不良反應差異主要表現(xiàn)在厭食(13.9% vs 4.1%)和胸腔積液(5.6% vs 0)； 52.1% TG4010+化療組患者和47.2%的單純化療組患者至少出現(xiàn)了一種嚴重的不良反應[10]。目前針對該疫苗的ⅡB-Ⅲ期臨床試驗正在進行當中。

2 表皮生長因子治療性疫苗

CIMAvax EGF是由古巴自主研發(fā)的治療性疫苗，主要針對成人ⅢB /Ⅳ期NSCLC。它通過使機體產(chǎn)生體液免疫而不是細胞免疫來達到中和內(nèi)源性EGF的作用，致EGFR磷酸化被阻斷，間接抑制腫瘤生長[11-13]。到目前為止已經(jīng)完成了5項Ⅰ/Ⅱ期和1項Ⅱ期臨床試驗，還有1項較大樣本的Ⅲ期臨床試驗正在進行當中[14]。前期的研究確定了疫苗的最佳載體蛋白P64K和有效佐劑ISA51。然而這些試驗的樣本量都過少，只有2008年發(fā)表的1個Ⅱ期臨床試驗納入了80例完成標準一線化療后28 d ～ 2個月內(nèi)的ⅢB /Ⅳ期NSCLC患者，試驗結(jié)果表明51.3%的疫苗治療組患者產(chǎn)生了良好的抗EGF免疫應答，64.3%的治療組患者血清EGF含量下降至168 pg/ml以下；疫苗治療組中產(chǎn)生良好免疫應答患者的中位存時間顯著長于弱免疫應答患者(11.7個月 vs 3.6個月)； 治療組的整體中位生存期也要長于對照組(6.47個月 vs 5.33個月)，但差異目前沒有統(tǒng)計學意義。然而這種趨勢在年齡分層分析中表現(xiàn)明顯，在＜60歲的患者中治療組中位生存期(11.57個月)要明顯長于對照組的(5.33個月)，但在＞60歲的患者中卻難以重復這一優(yōu)勢結(jié)果[15]。目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗著重對比疫苗治療組與最佳支持治療組在生存終點上的效力，同時對于其中40例患者的初期評估證實了在4個不同部位注射疫苗較Ⅱ期試驗的單個部位注射可以獲得更強的免疫原性，并且暫未觀察到中度以上的不良反應，生存期有明顯延長趨勢[14]。雖然CIMAvax EGF在古巴已被批準用于臨床，但其在腫瘤治療中的價值及安全性還需更大規(guī)模的臨床試驗證實。

3 黑色素瘤相關(guān)抗原3(melanoma-associated antigens3，MAGE-A3)疫苗

MAGE-A3疫苗是英國葛蘭素史克公司研制的一種蛋白疫苗。黑色素瘤相關(guān)抗原E-A3在除睪丸和胎盤以外的正常組織不表達，卻表達于35% ～ 50%的NSCLC患者，并在黑色素瘤、膀胱癌及肝細胞癌等多種惡性腫瘤組織中表達[16-17]。重組MAGE-A3融合蛋白可以激發(fā)機體產(chǎn)生抗原特異性腫瘤免疫，誘導CD4+、CD8+T細胞及B細胞反應。2007年6月公布的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示： 182例完全手術(shù)切除的MAGE-A3陽性的ⅠB /Ⅱ期NSCLC患者，疫苗治療組的腫瘤復發(fā)率較對照組明顯降低(30.6% vs 43.3%)，雖然差異沒有統(tǒng)計學意義，但這一趨勢使得一項迄今為止最大規(guī)模的腫瘤疫苗Ⅲ期臨床研究MAGRIT得以進行[18]。這項大型的隨機雙盲MAGRIT試驗共納入2 270例完全手術(shù)切除的MAGE-A3陽性ⅠB/Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者，旨在繼續(xù)評估MAGE-A3疫苗的效力、安全性及機體耐受性[16]。

4 Belagenpumatucel-L疫苗

Belagenpumatucel-L是轉(zhuǎn)化生長因子β2反義基因修飾的同種異體腫瘤細胞疫苗。它由4種轉(zhuǎn)染了TGF-β2反義基因的NSCLC細胞系構(gòu)成[19-20]。TGF-β2能夠抑制免疫活性細胞的增殖[21-23]。這種經(jīng)基因修飾的腫瘤細胞系可以通過分泌TGF-β2的反義寡核苷酸從而達到增強疫苗免疫原性的目的。一項針對75例Ⅱ ～ Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗表明： Belagenpumatucel-L疫苗耐受性良好，沒有嚴重的不良反應發(fā)生；存在注射劑量相關(guān)的生存差異，每次注射劑量≥2.5×107個細胞的患者生存期明顯長于1.25×107個細胞劑量組； 對于61例ⅢB/Ⅳ期患者，接種反應率為15%，且其中高劑量接種組的1年和2年生存率可達68%和52%，與低劑量接種組的39%和20%差異明顯[19]。隨后的一項針對21例晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗則側(cè)重于探索基線循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)與生存期之間的可能聯(lián)系并繼續(xù)對疫苗的安全性進行評估。試驗結(jié)果表明： CTCs基數(shù)＜2的患者的中位生存期要顯著長于CTCs基數(shù)≥2的患者(660 d vs 150 d)，基線循環(huán)腫瘤細胞數(shù)可能與總生存期相關(guān)[24]。目前針對該疫苗的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

5 結(jié)語與展望

非小細胞肺癌疫苗的研究近些年發(fā)展迅速，許多疫苗在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中都取得了令人鼓舞的臨床療效，但是從前面的總結(jié)中不難看出，目前這些腫瘤疫苗主要還是針對殘留的微轉(zhuǎn)移灶或者是晚期不可手術(shù)切除NSCLC患者在常規(guī)治療手段達到疾病穩(wěn)定后的維持治療，對于實體瘤的效果非常有限。手術(shù)、放化療及靶向治療仍是目前NSCLC的主要治療模式。相信隨著Ⅲ期臨床試驗結(jié)果的揭曉，通過更加個體化、特異化的選擇，NSCLC疫苗將會取得應有的療效，達到長期帶瘤生存的目的[25-27]。此外，目前還有研究表明，即便患者未能從這種生物治療模式中直接獲益，但可能為后續(xù)治療提供一個很好的免疫基礎(chǔ)，從而延長患者的生存期[28-30]。

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Advances in phase Ⅲ vaccines against non-small cell lung cancer

SUN Qiong, JIAO Shun-chang
Department of Medical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

JIAO Shun-chang. Email: jiaosc@vip.sina.com

Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in the world and greatly threatens the health and life of people.Targeted therapy has not improved the 5-year survival rate of lung cancer patients, although it demonstrates certain anti-tumor effects. Active-specific immunotherapy develops rapidly in recent years and curative effects of certain anti-cancer vaccines have been approved, it is still in its infancy. Following is a review of the recent developments in phase Ⅲ vaccines against non-small cell lung cancer (NSCLC).

non-small cell lung carcinoma; vaccine; immunotherapy

R 734.2

A

2095-5227(2014)04-0398-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.04.027

時間：2013-11-27 17:35 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131127.1735.001.html

2013-10-25

總后衛(wèi)生部保健項目(BWS11J010)

孫瓊，女，在讀博士，主治醫(yī)師。Email: library_1984@hotmail.com

焦順昌，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: jiaosc@vip.sina.com

book=399,ebook=474