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新型抗精神病藥物血藥濃度與臨床療效的研究進(jìn)展

2014-04-14 21:34:38孫文文程宇琪陳嫻瑜許秀峰
精神醫(yī)學(xué)雜志 2014年4期
關(guān)鍵詞:氯氮喹硫平奧氮

孫文文 程宇琪 陳嫻瑜 許秀峰 白 燕

近年,新型抗精神病藥物憑借其突出的臨床療效及安全性,已成為精神病的一線治療藥物。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可以通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring,TDM)預(yù)測(cè)臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生,通過(guò)對(duì)抗精神病藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),試圖找到療效最好且不良反應(yīng)最少的血藥濃度范圍值,協(xié)助臨床調(diào)整藥物劑量,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化合理用藥。同時(shí)TDM也是判斷精神分裂癥患者特別是門(mén)診患者服藥依從性及真假耐藥性的有效手段[1]。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論不盡相同,可能與藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在種族及個(gè)體差異有關(guān)。本綜述闡述氯氮平、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮、帕利哌酮這幾種新型抗精神病藥物血藥濃度與臨床療效關(guān)系的研究。

1 氯氮平

氯氮平在體內(nèi)主要通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行去甲基代謝過(guò)程,主要代謝產(chǎn)物為去甲氯氮平。影響氯氮平血藥濃度的因素很多,如細(xì)胞色素P450 1A4活性的改變、年齡、性別、吸煙等[2]。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)氯氮平血藥濃度與劑量呈正相關(guān),但國(guó)內(nèi)外關(guān)于氯氮平治療精神分裂癥適宜的日劑量尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn),顧牛范等[3]的研究提示劑量在 200~300 mg/d時(shí),如果血藥濃度>400 ng/ml,臨床上往往有效。多數(shù)研究也認(rèn)為氯氮平血藥濃度與臨床療效有一定的相關(guān)性。多數(shù)國(guó)外研究[4]認(rèn)為氯氮平起效的閾值濃度為350~420 ng/ml,它可能受到許多因素的影響如性別、年齡、吸煙等。根據(jù) AGNP-TDM專家組指導(dǎo)方針被推薦的有效濃度為 350~600 ng/ml[5]。350 ng/ml被認(rèn)為是區(qū)分氯氮平有效和無(wú)效的界線[6],血藥濃度低于350 ng/ml時(shí),治療效果可能不佳。250 ng/ml用于癥狀控制后的維持治療比較合適,氯氮平血藥濃度與不良反應(yīng)之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。但血藥濃度高于600 ng/ml時(shí),療效并不增加,反而會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),如引發(fā)癲癇[7]。

2 奧氮平

奧氮平通過(guò)結(jié)合和氧化反應(yīng)在肝臟代謝,主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是10-N-葡萄糖苷酸。

奧氮平的平均血藥濃度變動(dòng)范圍較大,奧氮平的劑量在5~30 mg/d時(shí),平均血藥濃度范圍為10~54 ng/ml??紤]可能與個(gè)體代謝差異及聯(lián)合用藥或者依從性有關(guān)。Perry PJ等[8]1997年的一項(xiàng)對(duì)102例精神分裂癥患者進(jìn)行為期6周隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),給予10 mg/d固定劑量組的患者,服藥與測(cè)定時(shí)間間隔24 h,平均血藥濃度為(20±17)ng/ml,ROC曲線分析得出奧氮平的血藥濃度與臨床療效有明確相關(guān)性,最低有效血藥濃度為9 ng/ml。Mauri MC等[9]2005年的研究在一定程度上證實(shí)之前的研究結(jié)論,并得出臨床有效的血藥濃度范圍為20~50 ng/ml。相反,Perry PJ等[10]在2001年的另一個(gè)類似研究中,將服藥與測(cè)定時(shí)間間隔改為12 h,得出平均血藥濃度為(19±14)ng/ml,最低有效血藥濃度為23 ng/ml,這次未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與療效之間的相關(guān)性。這與2004年Bergemann N 等[11]的報(bào)道相一致。Lane HY 等[12]報(bào)道奧氮平血藥濃度達(dá)到36 ng/ml時(shí),精神分裂癥患者的抑郁癥狀有改善,且兩者有重要的相關(guān)性。國(guó)內(nèi)部分研究發(fā)現(xiàn)[13]奧氮平血藥濃度在 3.71 ~59.83 ng/ml范圍內(nèi),隨著血藥濃度的增加,不良反應(yīng)沒(méi)有相應(yīng)增加,與奧氮平血藥濃度沒(méi)有明顯相關(guān)。但Robertson MD等[14]的研究提示,奧氮平血藥濃度大于100 ng/ml時(shí),須警惕其毒性反應(yīng)。從上可見(jiàn),奧氮平血藥濃度與臨床療效之間有很強(qiáng)的相關(guān)性,AGNP-TDM專家組建議奧氮平有效血藥濃度范圍為20~80 ng/ml[5]。由于奧氮平藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大,服用相同劑量奧氮平的患者血藥濃度有很大差異,所以監(jiān)測(cè)奧氮平血藥濃度對(duì)評(píng)估臨床療效、不良反應(yīng)的發(fā)生有很大意義。

3 喹硫平

富馬酸喹硫平主要是通過(guò)CYP3A4催化代謝為磺氧化、O-去烷基、N-去烷基代謝產(chǎn)物等,7-羥基喹硫平和7-羥基-氮-去烷基喹硫平是其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物。

關(guān)于富馬酸喹硫平血藥濃度與臨床療效關(guān)系的研究相對(duì)較少,且多數(shù)是未超過(guò)6周的短期研究。Fabre JR等[15]在一項(xiàng)3周、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)于抗精神病藥物早期起效的研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)喹硫平劑量由25 mg/d逐漸增加至250 mg/d,血藥濃度與臨床療效之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Small JG等[16]的一項(xiàng)6周、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中,將患者隨機(jī)分為高劑量組(≤750 mg/d)、低劑量組(≤250 mg/d)和安慰劑組。通過(guò)BPRS和CGI評(píng)估臨床療效,也未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性。而Mauri MC等[17]的研究卻發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果,在這項(xiàng)研究中,患者服藥劑量在250~1000 mg/d[平均劑量(555 ±162)mg/d],結(jié)果顯示喹硫平血藥濃度與劑量成線性關(guān)系,但臨床有效組和臨床無(wú)效組的血藥濃度無(wú)相關(guān)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[18],對(duì)70例患者采用個(gè)體化給藥,劑量范圍250~600 mg/d,療程8周,發(fā)現(xiàn)喹硫平治療精神分裂癥的療效與血藥濃度具有相關(guān)性,其最低有效閾值濃度為250 ng/ml。另一項(xiàng)研究[19]發(fā)現(xiàn),服藥劑量在50~500 mg/d內(nèi)血藥濃度隨劑量的增加而升高,富馬酸喹硫平血藥濃度在50~500 ng/ml內(nèi)有良好線性關(guān)系,與服藥患者年齡、性別無(wú)顯著相關(guān)性。血藥濃度在130~350 ng/ml范圍內(nèi)臨床效果較好。AGNP-TDM專家組建議喹硫平有效血藥濃度范圍為70~170 ng/ml[5]。但這一建議范圍是從有效劑量的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究得到的。

4 齊拉西酮

鹽酸齊拉西酮主要在肝臟代謝,生成4種代謝產(chǎn)物,其中只有代謝物S甲基-氫-齊拉西酮具有生物活性。

關(guān)于齊拉西酮治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系的研究少有報(bào)道。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20],健康志愿者齊拉西酮血藥濃度與劑量呈正相關(guān)。相反,在另一項(xiàng)16例精神分裂癥患者[21]和11例健康人[22]的研究中,未發(fā)現(xiàn)齊拉西酮血藥濃度與劑量間的關(guān)系。有研究[23]顯示在臨床常用劑量80~160 mg/d范圍內(nèi),血藥濃度范圍為 35 ~109 ng/ml。Mauri MC 等[24]研究發(fā)現(xiàn):13例精神分裂癥急性期患者單一使用齊拉西酮8 周,平均劑量(123.07 ±30.38)mg/d,齊拉西酮血藥濃度范圍為 20 ~160 ng/ml,平均 75.8 ng/ml,齊拉西酮血藥濃度與陰性癥狀改善顯著相關(guān)。翟杰等[25]的研究結(jié)果與其相似,發(fā)現(xiàn)齊拉西酮血漿濃度>88 ng/ml時(shí),療效較好。Sachse J等[26]研究發(fā)現(xiàn),67例使用齊拉西酮治療的患者,使用劑量40~280 mg/d,平均120 mg/d,推薦血漿濃度范圍為40~130 ng/ml。

5 利培酮

9-羥利培酮是利培酮最重要的代謝產(chǎn)物。利培酮主要經(jīng)CYP2D6代謝,CYP3A4參與部分代謝;體外研究表明,CYP2D6介導(dǎo)(+)9-羥利培酮的生成,CYP3A4介導(dǎo)(-)9-羥利培酮的生成。

國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究探索利培酮血藥濃度與劑量、療效和不良反應(yīng)之間的關(guān)系,結(jié)果不一。Anderson C等[27]的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、固定劑量的研究中,未發(fā)現(xiàn)利培酮血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性,但發(fā)現(xiàn)利培酮的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮與陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)總分具有線性關(guān)系。Spina E等[28]一項(xiàng)42例為期6周的開(kāi)放性研究,發(fā)現(xiàn)利培酮及其代謝產(chǎn)物血藥濃度與不良反應(yīng)類帕金森癥具有相關(guān)性,出現(xiàn)類帕金森癥的血藥濃度閾值為74 ng/ml。Yoshimura R等[29]的報(bào)道與之相似,發(fā)現(xiàn)利培酮及其代謝產(chǎn)物血藥濃度與其不良反應(yīng)呈正相關(guān)。相反,Riedel M等[30]并未得出此結(jié)論,發(fā)現(xiàn)無(wú)效組的血藥濃度較有效組高。Odou P等[31]的一項(xiàng)回顧性研究顯示,利培酮平均劑量在(6±3)mg/d,血藥濃度范圍為25~150 ng/ml,得出其最佳血藥濃度范圍為25~80 ng/ml。Darby JK等[32]通過(guò)對(duì)24例難治性精神分裂癥患者16個(gè)月的臨床療效及不良反應(yīng)的觀察,用四分位間距推斷方法,發(fā)現(xiàn)利培酮最佳血藥濃度范圍為23~46 ng/ml[平均值(36±19)ng/ml]。利培酮的藥理作用是依靠利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥利培酮的血藥濃度的綜合,所以單獨(dú)測(cè)定其中一種的血藥濃度都會(huì)使結(jié)果有偏差[33]。關(guān)于利培酮及其代謝物的血藥濃度與療效的相關(guān)性的研究結(jié)果差異很大,可能與血漿濃度的個(gè)體差異性大以及缺乏固定劑量的研究有關(guān)。AGNP-TDM專家組建議利培酮的最佳血藥濃度范圍為20~60 ng/ml[5]。

6 帕利哌酮

帕利哌酮又稱9-羥利培酮,是利培酮在肝臟內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物,藥理作用與利培酮相似,主要通過(guò)腎臟而不是肝臟代謝,所以對(duì)肝功能受損的患者耐受性較好[34]。

關(guān)于帕利哌酮血藥濃度的研究很少。Nazirizadeh Y等[35]對(duì)217例單一或聯(lián)合服用帕利哌酮的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),未觀察到劑量、血藥濃度及不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。該研究根據(jù)患者病情給藥,服藥劑量范圍3 ~18 mg/d,平均劑量(7.8 ±2.9)mg/d,帕利哌酮血藥濃度為(35.7±25.2)ng/ml。對(duì)于單一服用帕利哌酮的患者,血藥濃度范圍為20~52 ng/ml,這個(gè)范圍類似于利培酮及其代謝產(chǎn)物的最佳血藥濃度范圍20~60 ng/ml。該研究認(rèn)為帕利哌酮的有效血藥濃度范圍與利培酮相似,建議參考20~60 ng/ml作為帕利哌酮的目標(biāo)血藥濃度范圍。帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)臨床治療非常有用,需要進(jìn)一步的研究探討。

目前TDM并不是對(duì)所有的抗精神病藥物都是必須的,因?yàn)橛行┛咕癫∷幬锊](méi)有明確的數(shù)據(jù)支持其血藥濃度與劑量、療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系。但是TDM的重要性是不可小覷的,如對(duì)氯氮平進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)可以避免服藥過(guò)量誘發(fā)的癲癇。同樣,TDM被推薦用于奧氮平、利培酮等這些已建立最佳血藥濃度范圍的藥物。

另一方面,很多抗精神病藥物缺乏足夠的臨床藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)(尤其是長(zhǎng)期數(shù)據(jù)),需繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究。盡管一些研究已經(jīng)提出氯氮平、奧氮平、利培酮等藥物的最佳治療血藥濃度范圍,但這并不是全部,還需后續(xù)的研究進(jìn)行驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)。喹硫平等藥物的研究?jī)H提供了有限的信息,而關(guān)于阿立哌唑、齊拉西酮、帕利哌酮等藥物血藥濃度與臨床療效的關(guān)系還沒(méi)有直接的數(shù)據(jù)資料能證明。

總之,在精神藥理學(xué)領(lǐng)域,長(zhǎng)期有效的血藥濃度監(jiān)測(cè)可判斷患者的依從性和避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)血藥濃度的探索是非常有價(jià)值的,越來(lái)越多的證據(jù)表明,它可以提高臨床療效,尤其是患者對(duì)治療劑量沒(méi)有明顯反應(yīng)或不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí),這對(duì)于患者選擇藥物種類和適宜的劑量都有極大的幫助。

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