呂良敬 王蘇麗

●述 評(píng)

強(qiáng)直性脊柱炎合并髖關(guān)節(jié)受損的診治策略

呂良敬 王蘇麗

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，引起炎性疼痛、晨僵、活動(dòng)受限等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直。同時(shí)可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括眼葡萄膜炎、腸道炎癥、指/趾炎、皮疹等，通常為單獨(dú)出現(xiàn)或重疊存在，其中以眼和腸道的病變最為常見。根據(jù)累及部位和臨床表現(xiàn)的不同，可將AS分為以脊柱關(guān)節(jié)受累為主的中軸型和以外周關(guān)節(jié)受累為主的外周型。青少年發(fā)病的AS外周關(guān)節(jié)受累發(fā)生率高，以髖、膝、踝和肩關(guān)節(jié)居多，肘及手和足小關(guān)節(jié)偶有受累。除髖關(guān)節(jié)外，膝和其他關(guān)節(jié)病變多為暫時(shí)性，極少或幾乎不引起關(guān)節(jié)破壞和殘疾，故髖關(guān)節(jié)病變?cè)贏S中是一個(gè)非常值得探討的問題。本文對(duì)AS合并髖關(guān)節(jié)受損的疾病特征和診療策略進(jìn)行綜述，與讀者分享。

1 AS合并髖關(guān)節(jié)損害疾病概述

1.1 髖關(guān)節(jié)受累是AS致殘的關(guān)鍵病變 AS患者中約有30%合并存在髖關(guān)節(jié)受累，發(fā)病年齡小及以外周關(guān)節(jié)起病是其重要危險(xiǎn)因素。AS合并髖關(guān)節(jié)損害起病多隱匿，早期癥狀不典型，可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)髖關(guān)節(jié)間歇性疼痛，此時(shí)常難以引起重視。當(dāng)出現(xiàn)明顯髖關(guān)節(jié)疼痛甚至活動(dòng)受限時(shí)，多已發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄等。

雖然AS最主要的損害表現(xiàn)為脊柱強(qiáng)直，但單純的脊柱強(qiáng)直主要是對(duì)患者體型造成影響，導(dǎo)致一定的活動(dòng)障礙，并不會(huì)使患者喪失生活自理能力。然而髖關(guān)節(jié)損傷晚期則會(huì)導(dǎo)致患者的嚴(yán)重殘疾，可使患者部分或完全喪失生活自理能力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。如果說脊柱受累是AS最普遍的癥狀，髖關(guān)節(jié)受累則是其致殘最為關(guān)鍵的病變（J Rheumatol 2002，6：1236）。

1.2 髖關(guān)節(jié)損害的AS患者病程進(jìn)展更快更嚴(yán)重 歐美多個(gè)AS數(shù)據(jù)庫聯(lián)合進(jìn)行的大型流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，合并髖關(guān)節(jié)損傷的AS患者巴氏強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）和巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）（圖1）評(píng)分顯著差于無髖關(guān)節(jié)損傷患者。也就是說，AS患者合并髖關(guān)節(jié)損傷后脊柱功能更差，病程進(jìn)展也更快。此外，研究還顯示髖關(guān)節(jié)受累的AS患者葡萄膜炎發(fā)生率更高[Rheumatology（Oxford）2010，1：73]。

1.3 髖關(guān)節(jié)損傷是影響AS預(yù)后的核心因素 布勞菲（Brophy）等人運(yùn)用分層分析法對(duì)AS預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行了分析，在校正各因素間的混雜作用后，發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)損傷是影響AS預(yù)后的核心因素。之前人們一直認(rèn)為年齡也是AS預(yù)后不良的因素，而此研究顯示這種觀點(diǎn)是不正確的。因?yàn)榍嗌倌昶鸩』颊唧y關(guān)節(jié)受累率相對(duì)較高，而髖關(guān)節(jié)損傷可對(duì)患者預(yù)后造成不良影響，從而造成年齡可影響預(yù)后的錯(cuò)覺（J Rheumatol 2001，10：2283）。

另外，在髖關(guān)節(jié)受累患者中，5%～8%的患者最終需通過髖關(guān)節(jié)置換改善軀體功能，這給患者身心帶來沉重負(fù)擔(dān)?？梢?，髖關(guān)節(jié)損害對(duì)AS的預(yù)后和致殘均有著重要的影響，故需積極尋找有效的治療策略。

圖1 伴或不伴有髖關(guān)節(jié)損害AS患者的BASFI評(píng)分

2 AS合并髖關(guān)節(jié)損害治療策略

脊柱關(guān)節(jié)病的治療目的需要做到通常所說的達(dá)標(biāo)治療。來自斯莫倫（Smolen）等人提出的國際推薦指南專門對(duì)外周型脊柱關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療進(jìn)行了特殊說明，包括在臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)用量化指標(biāo)評(píng)估關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)情況并常規(guī)記錄，以便于指導(dǎo)醫(yī)師做治療決策；評(píng)估的頻率應(yīng)當(dāng)視患者的疾病活動(dòng)情況而定；在做治療決策時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮諸如脊柱和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、影像學(xué)結(jié)果、功能或生活質(zhì)量改變，以及合并癥等因素（Ann Rheum Dis2014，1：6）。

AS合并髖關(guān)節(jié)損傷常為隱匿起病，早期癥狀不典型，但肌腱端炎和滑膜炎等病理變化可持續(xù)進(jìn)展，當(dāng)臨床癥狀顯著時(shí)多已出現(xiàn)難以修復(fù)的骨損傷。因此，對(duì)于AS合并髖關(guān)節(jié)損傷來說，早期治療是必須強(qiáng)調(diào)的關(guān)鍵。只有在疾病早期病變相對(duì)較輕，容易控制，對(duì)藥物敏感程度較高時(shí)，有效控制滑膜炎癥，才能防止或減緩骨破壞。此外，值得注意的是，對(duì)于AS的髖關(guān)節(jié)病變，僅僅強(qiáng)調(diào)早期治療是不夠的，更重要的是要有效治療，即必須及時(shí)應(yīng)用療效確切的藥物。

圖2 依那西普聯(lián)合MTX可顯著改善AS患者髖關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度和功能

3 依那西普在AS合并髖關(guān)節(jié)損害患者中的應(yīng)用

目前已有研究證實(shí)柳氮磺吡啶（SASP）和甲氨蝶呤（MTX）等傳統(tǒng)的緩解病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）對(duì)AS外周關(guān)節(jié)病變有效，但二者對(duì)髖關(guān)節(jié)病變的療效尚缺乏長期臨床對(duì)比觀察。而目前已廣泛用于AS治療的抗腫瘤壞死因子（TNF）生物制劑則是AS髖關(guān)節(jié)病變的有效藥物。

相關(guān)研究證實(shí)，依那西普聯(lián)合MTX可有效緩解髖關(guān)節(jié)損害患者包括血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）在內(nèi)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，BASDAI和BASFI評(píng)分也可出現(xiàn)顯著下降，且Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分則在治療過程中逐步增高（Rheumatol Int 2012，6：1663）。葉靜華等人對(duì)中國AS合并髖關(guān)節(jié)損傷患者進(jìn)行了觀察性研究，納入25例患者予以半劑量依那西普（25mg）每周一次，同時(shí)聯(lián)合服用MTX每周15mg，治療12周后可見患者Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分和強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)度評(píng)分（ASDAS）均出現(xiàn)了顯著改善（P＜0.01）（中國現(xiàn)代醫(yī)生2012，18：69）。另外，馬麗等人對(duì)既往接受規(guī)范非類固醇類抗炎藥及傳統(tǒng)DMARDs治療病情不能控制的難治性AS相關(guān)髖關(guān)節(jié)損傷患者進(jìn)行了前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示依那西普聯(lián)合MTX治療難治性AS髖關(guān)節(jié)損傷能明顯改善髖關(guān)節(jié)功能，控制疾病活動(dòng)度（中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2009，11：754）。梁柳琴等人同樣證實(shí)，MTX治療失敗后，聯(lián)合依那西普依然可以顯著緩解AS患者的髖關(guān)節(jié)損害，同時(shí)改善患者BASDAI和BASFI評(píng)分（P＜0.05）（中國風(fēng)濕病學(xué)雜志2008，9：591）。該研究還提示了非常重要的一點(diǎn)，即依那西普聯(lián)合MTX治療可延緩并逆轉(zhuǎn)患者髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)損害，使一定比例患者的髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)放射學(xué)方面的改善。雖然目前依那西普對(duì)骨損傷的修復(fù)機(jī)制未明，但至少給已出現(xiàn)骨破壞的患者帶來了逆轉(zhuǎn)的希望。

另外，多數(shù)研究認(rèn)為，依那西普長期使用具有良好的安全性。西佩爾（Sieper）等人對(duì)依那西普在AS患者中的應(yīng)用進(jìn)行了長達(dá)192周的觀察性研究，期間嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染發(fā)生率僅為0.08和0.02/患者·年，且無死亡病例；應(yīng)用依那西普的患者葡萄膜炎發(fā)生率低于安慰劑組，與應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs者相似（Ann Rheum Dis 2010，1：226）；此外，依那西普不增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用依那西普的患者心肌梗死發(fā)生率低于應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs者（Arthritis Rheum 2007，9：2905）。上述證據(jù)表明，依那西普足AS合并髖關(guān)節(jié)損害的有效而安全的選擇。

4 小結(jié)

AS患者中髖關(guān)節(jié)病變發(fā)生率高，并具有較高的致殘率，是AS預(yù)后較差的主要影響因素?？蓪S合并髖關(guān)節(jié)損害視為AS的一種特殊類型，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的重視程度，做到早期診斷、早期治療，積極采取有效的治療措施，阻止或延緩疾病進(jìn)展，從而降低疾病致殘率。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年2月20日第40卷16期總1391期）

200127 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科