劉曉晴 郭萬峰 陳克能 朱廣迎 于會(huì)明

研究進(jìn)展加大臨床實(shí)踐的變革步伐2014年NSCLC指南更新解讀

劉曉晴 郭萬峰 陳克能 朱廣迎 于會(huì)明

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。目前2014年NCCN非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）診療指南已經(jīng)更新到第三版（2014.V3），較2013年指南更新內(nèi)容更廣泛，通過這些更新也看到NSCLC的個(gè)體化治療更加趨于規(guī)范和完善?，F(xiàn)邀請(qǐng)了解放軍307醫(yī)院劉曉晴教授和郭萬峰副主任醫(yī)師、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳克能教授、朱廣迎教授和北京朝陽醫(yī)院于會(huì)明副主任醫(yī)師分別就NSCLC指南中綜合診斷和內(nèi)科治療、外科治療及放射治療部分的主要更新點(diǎn)進(jìn)行解析。

1 診斷、隨訪更新及表述改變

1.1 分子診斷 2014年NCCN指南更強(qiáng)調(diào)分子診斷。建議用足夠的組織進(jìn)行分子亞型分類，如可能，必要時(shí)考慮重復(fù)活檢。對(duì)于較少的組織樣本，尤其是晚期NSCLC，免疫組化（IHC）檢測(cè)應(yīng)讓位于分子診斷。多數(shù)情況下，檢測(cè)一個(gè)鱗癌標(biāo)志物（p63）和一個(gè)腺癌標(biāo)志物[甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）]即足夠。

對(duì)于腺癌、大細(xì)胞癌或未分類的NSCLC，ALK檢測(cè)為1類推薦。對(duì)ALK重排的人群特點(diǎn)刪去了“傾向存在于年輕和晚期NSCLC患者中”，檢測(cè)也不僅局限于肺腺癌。建議表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）±ALK作為NSCLC多重或新一代測(cè)序的兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，尤其是不吸煙或標(biāo)本較小的鱗癌及混合組織學(xué)類型患者（圖1）。對(duì)EGFR突變和ALK重排陰性患者，可考慮行其它突變檢測(cè)。

作為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對(duì)的敏感突變，建議檢測(cè)EGFR外顯子21的L861突變和外顯子18的G719突變。TKI原發(fā)耐藥和KRAS突變相關(guān)，獲得性耐藥和EGFR激酶區(qū)（如T790M）第二位點(diǎn)突變、其他激酶（如MET）擴(kuò)增、NSCLC向小細(xì)胞肺癌的組織學(xué)轉(zhuǎn)化以及上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)。

1.2 隨訪 大于10mm非實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，低劑量CT隨訪3～6個(gè)月后，考慮外科切除的條件除大小增加外，補(bǔ)充了“實(shí)性成分增多”的內(nèi)容。

針對(duì)肺多發(fā)病變，對(duì)可觀察的有癥狀低危者補(bǔ)充說明為“生長(zhǎng)慢的亞實(shí)性小結(jié)節(jié)”；考慮治療的高危者補(bǔ)充說明為“亞實(shí)性結(jié)節(jié)生長(zhǎng)加速或?qū)嵭猿煞衷黾踊蛎撗跗咸烟牵‵DG）攝取增加”。無臨床及影像表現(xiàn)的Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者，通過病史和查體以及胸部CT（增強(qiáng)或平掃）每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)2年，繼以病史查體和胸部CT平掃每年監(jiān)測(cè)，該推薦由2B改為2A類。

1.3 表述改變 “支持治療（supportive care）”表述改為“綜合姑息性治療（integrate palliative care）”。T4擴(kuò)展N0～1肺上溝瘤“邊界性可切除的（marginally resectable）”改為“可能切除的（possibly resectable）”。

圖1 轉(zhuǎn)移性NSCLC組織學(xué)亞型的確定（指南NSCL-16部分）

2 內(nèi)科治療

2.1 靶向治療 2014年NCCN指南內(nèi)科治療更強(qiáng)調(diào)了分子靶向治療藥物的應(yīng)用。指南對(duì)攜帶遺傳學(xué)改變（驅(qū)動(dòng)事件）患者的靶向藥物進(jìn)行了總結(jié)（表1）。對(duì)ALK陽性患者的治療流程細(xì)化，尤其對(duì)進(jìn)展后的治療也作了分類推薦。這充分顯示了分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化治療是肺癌的治療方向。

2.2 一線治療 對(duì)肺腺癌、大細(xì)胞癌或未分類NSCLC中EGFR敏感突變陽性患者，一線化療前若發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變，指南增加了阿法替尼的1類推薦。若在一線化療過程中發(fā)現(xiàn)EGFR突變，治療修改為“中斷或完成既定的化療方案，開始或增加厄洛替尼或阿法替尼治療（2B類）”（圖2）。指南補(bǔ)充“對(duì)EGFR突變陰性或未知的患者，厄洛替尼不應(yīng)作為一線治療?！?/p>

2.3 二線治療 對(duì)于腺癌、大細(xì)胞癌，未分類的NSCLC中EGFR敏感突變的患者，根據(jù)LUX-Lung1研究結(jié)果，指南對(duì)無癥狀進(jìn)展、有癥狀的孤立或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移、全身孤立性的病變進(jìn)展，均增加了阿法替尼二線治療的選擇（圖2）。根據(jù)CALGB30406研究，癌性腦膜炎可予厄洛替尼。如發(fā)生全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，可予含鉑兩藥方案±貝伐珠單抗±厄洛替尼。對(duì)功能狀態(tài)評(píng)分（PS）0～2分EGFR突變和ALK陰性或狀態(tài)未知的NSCLC患者，二線治療增加了吉西他濱的選擇。

2.4 三線治療 對(duì)PS 0～2分的NSCLC患者，如未應(yīng)用過吉西他濱，三線治療增加了該藥選擇。指南補(bǔ)充說明“若患者一線和二線未應(yīng)用過厄洛替尼或克唑替尼及如下藥物，則多西他賽、培美曲塞（對(duì)非鱗NSCLC）、吉西他濱作為2B類推薦。”

2.5 維持治療 新指南弱化了對(duì)維持治療的推薦，刪去了“持續(xù)當(dāng)前方案直到疾病進(jìn)展”的選擇。對(duì)EGFR和ALK陰性或未知的NSCLC患者，吉西他濱原藥維持從2A類變?yōu)?B類推薦。非鱗NSCLC中培美曲塞或厄洛替尼的換藥維持、鱗癌中多西他賽或厄洛替尼的換藥維持也從2A類變?yōu)?B類推薦。

表1 肺癌中遺傳學(xué)改變及其相應(yīng)的靶向藥物[指南NSCL-H部分（新增）]

圖2 EGFR敏感突變陽性的非鱗或未分類NSCLC一線和二線治療（指南NSCL-17部分）

3 外科手術(shù)及輔助治療

3.1 VATS地位的演變 電視輔助胸腔鏡外科手術(shù)（VATS）的雛形可追溯到1912年，但胸腔鏡下解剖性肺葉切除的成功僅是1992年的事情，迄今不過20年的時(shí)間。在短短的20年期間，VATS不僅在技術(shù)上日臻成熟，廣泛應(yīng)用，更重要的是大量的證據(jù)從腫瘤學(xué)層面證實(shí)了VATS治療早期NSCLC療效不亞于開放的肺切除術(shù)，甚至更好。

NCCN指南于2006版首次將VATS收錄其中，指出“只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，VATS或許可以作為可切除肺癌的可行的手術(shù)選擇之一”。從中可以看出其語氣的緩和與猶豫。因?yàn)?，雖然有研究表明VATS比開放手術(shù)有一些優(yōu)勢(shì)，比如，引起的術(shù)后急性和慢性胸痛較輕，住院時(shí)間較短，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率較低，術(shù)中出血或局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較小。另外，VATS還可以使老年及高?；颊叱鲈汉蟮淖岳砟芰謴?fù)較快，但當(dāng)時(shí)仍有許多不同的聲音與爭(zhēng)論。

隨著越來越多有利于VATS的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)VATS術(shù)后患者更容易接受并完成足量全程輔助化療，2010版指南修訂為“如患者無解剖學(xué)和手術(shù)方面禁忌證，只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，VATS治療NSCLC是一個(gè)合理的、可接受的術(shù)式”。當(dāng)年的早期NSCLC治療仍是以開放手術(shù)為主。

2014版指南進(jìn)一步更新為“如患者無解剖學(xué)和手術(shù)方面的禁忌證，只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，強(qiáng)烈推薦對(duì)早期NSCLC施行VATS或其它微創(chuàng)肺切除術(shù)”。不難看出，由于VATS技術(shù)的進(jìn)步、應(yīng)用以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，VATS已經(jīng)成為治療早期NSCLC的主流術(shù)式，同時(shí)也不難理解開放手術(shù)的地位將會(huì)進(jìn)一步下降。

3.2 術(shù)后輔助治療 對(duì)ⅠB～ⅡA期手術(shù)切緣陰性（R0）、有高危因素（腫瘤低分化、＞4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結(jié)采樣）的NSCLC患者，輔助化療的證據(jù)級(jí)別由2B類改為2A類。Ⅱ～ⅢA期手術(shù)切緣陽性患者，R1（顯微鏡下切緣陽性）與R2（肉眼腫瘤切緣陽性）的輔助治療原在腳注中說明，現(xiàn)指南在流程圖中專門區(qū)分開來。Ⅱ期R1患者推薦再切除+化療或（序貫或同步）放化療，R2患者推薦再切除+化療或同步放化療。ⅢA期R0患者明確輔助化療為1類推薦，其中N2患者推薦序貫放化療；R1患者推薦序貫或同步放化療；R2患者推薦同步放化療（圖3）。

圖4 Ⅰ～Ⅱ期NSCLC的初始治療（指南NSCL-2部分）注：以上黑線標(biāo)示為更新內(nèi)容，推薦級(jí)別除標(biāo)明外均為2A類

4 放射治療

4.1 是否預(yù)防照射 RTOG 9311試驗(yàn)進(jìn)行了NSCLC放療靶區(qū)的研究，證明不做預(yù)防照射并未降低療效，野外復(fù)發(fā)率略高，只對(duì)陽性病灶進(jìn)行照射有助于提高照射劑量，降低毒性，進(jìn)而提高遠(yuǎn)期生存率，誘導(dǎo)化療能在一定程度上縮小腫瘤體積，為劑量提升創(chuàng)造條件。

4.2 早期NSCLC放療 對(duì)于Ⅰ期NSCLC，根治性手術(shù)±輔助化療仍是標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，新版指南并未作過多改動(dòng)，主要更新點(diǎn)有以下幾方面：

手術(shù)是ⅠA期NSCLC首選治療方法，因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)者，可行根治性放療，包括立體定向放療（SABRT），建議生物劑量大于100Gy。

對(duì)于ⅠB或Ⅱ期因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)治療患者，治療推薦中增加了淋巴結(jié)狀態(tài)，N0者推薦接受根治性放療包括SABRT，對(duì)于其中高?；颊呓又M(jìn)行輔助化療（2B類）；N1患者推薦接受根治性放化療（圖4）。臨床試驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)，對(duì)于不能手術(shù)的早期NSCLC患者，放化療比單純放療更優(yōu)，同期放化療比序貫放化療更優(yōu)。

4.3 局部進(jìn)展期及晚期NSCLC放療 Ⅲ期不能手術(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性同期放化療，RTOG 0617研究在464例Ⅲ期NSCLC患者中，比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量（60Gy）放療和高劑量（74Gy）放療，患者還接受紫杉醇和卡鉑化療，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量放療能更好地控制腫瘤的發(fā)展和擴(kuò)散，甚至能改善總體生存，高劑量組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高56%，腫瘤局部發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增高37%。高劑量組結(jié)果較差的可能原因是增加了對(duì)心臟的輻射或引起尚未報(bào)告的中毒反應(yīng)。兩種劑量放療報(bào)告的副反應(yīng)比例接近，但高劑量組患者食管炎發(fā)生率更高（21%對(duì)7%）。

這項(xiàng)研究證實(shí)Ⅲ期NSCLC同期放化療的放射標(biāo)準(zhǔn)劑量仍然是60Gy。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了超分割放療方案能提高生存，而一項(xiàng)隨機(jī)研究（RTOG1106）正在評(píng)估超分割放療的個(gè)體化增加劑量。

新指南對(duì)縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者，治療推薦根據(jù)既往是否接受過放療區(qū)分，對(duì)既往接受過放療的患者，增加了全身化療的推薦。對(duì)根治性同步放化療的說明更改為“如在初始治療時(shí)全量化療未和放療同步給予，則額外增加全量化療2個(gè)周期（注：原為4個(gè)周期）?！蓖椒呕熇^以化療方案中，每周紫杉醇+卡鉑方案推薦由2B類改為2A類。Ⅳ期M1b孤立部位轉(zhuǎn)移的患者，T1～2N0～1或T3N0患者化療后增加了對(duì)肺病灶進(jìn)行SABRT的選擇。

（本文摘自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年4月17日第40卷14期總第1399期）

100071 解放軍307醫(yī)院全軍腫瘤中心（劉曉晴、郭萬峰）；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外一科（陳克能）；放射治療科（朱廣迎）；北京朝陽醫(yī)院放療科（于會(huì)明）