白剛，佟憲，李宏軍＊

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730；2.中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，微生物學(xué)與生化藥學(xué)專業(yè)，南京 210009）

胰激肽原酶（pancreatic kininogenase）又稱胰激肽釋放酶（pancreatic kallikrein）、血管舒緩素，是激肽系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，屬蛋白水解酶類，普遍存在于人體的胰腺、頜下腺與唾液中，其中以胰腺中含量最高。通過胰激肽原酶，如前列腺中的組織激肽釋放酶和頂體蛋白的限制性蛋白水解作用，激肽從精液激肽原中持續(xù)釋放［4］，從而起到擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、調(diào)整血壓等作用，同時(shí)還可以作為活化因子，激活纖溶酶原，提高纖溶系統(tǒng)和膠原水解酶活性，起到防止血凝，抗血栓形成和防止基底膜增厚等重要生理作用。

一、胰激肽原酶在男科疾病中的作用機(jī)制

胰激肽原酶可以通過改善人體微循環(huán)來改善組織器官的功能狀態(tài)，對(duì)于生殖系統(tǒng)的主要作用表現(xiàn)在提高精子運(yùn)動(dòng)能力及授精能力；還可以改善陰莖海綿體的血液循環(huán)，從而有助于勃起功能的康復(fù)，改善男性性功能［5］。

1.調(diào)節(jié)性腺軸的內(nèi)分泌功能：胰激肽原酶可以促進(jìn)黃體生成素（LH）和睪酮水平的明顯增加［6］，還可與腎素－血管緊張素系統(tǒng)協(xié)同作用來影響睪丸的生殖內(nèi)分泌功能［7］。因此，應(yīng)用胰激肽原酶可以引起下丘腦－垂體－性腺軸的改變，影響附屬性腺的分泌活性，從而促進(jìn)精子發(fā)生和成熟。

激肽是激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)的終極效應(yīng)物，極小濃度就可以提高精子運(yùn)動(dòng)性和改善精子的新陳代謝［8］。Schill等［9］研究發(fā)現(xiàn)，這些作用可能是通過一種精子膜整合緩激肽受體β2亞型的中介來完成的，精液中兩種主要激肽酶是激肽酶II和中性金屬肽鏈內(nèi)切酶。激肽酶II相當(dāng)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，因?yàn)樗軐⒀芫o張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，所以也歸入腎素－血管緊張素系統(tǒng)，它是與兩個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)都有聯(lián)系的酶。除了已觀察到的激肽對(duì)精子活動(dòng)性的影響外，激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)也對(duì)生精小管中的精子功能具有調(diào)節(jié)作用，在應(yīng)用胰激肽原酶的治療過程中，精子的質(zhì)量得到較大的改善，并且妊娠率也有了顯著提高。

2.改善精子生成的微環(huán)境：Rohen［10］報(bào)道，采用胰激肽原酶對(duì)白化病大鼠進(jìn)行治療，可使其Sertoli細(xì)胞變大，其原因可能是胰激肽原酶通過激肽刺激了Sertoli細(xì)胞的生長(zhǎng)，而增大的Sertoli細(xì)胞又可以促進(jìn)精子的成熟。胰激肽原酶還可以改善生精小管的管狀結(jié)構(gòu)和生精小管外間質(zhì)組織的營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)睪丸組織核酸的合成及對(duì)葡萄糖的吸收，增加睪丸血流，為生精細(xì)胞提供理想的微環(huán)境，從而增加精母細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)精子生成，增加精子數(shù)量［11］；同時(shí)改善了附睪內(nèi)精子成熟環(huán)境，降低了因附睪功能障礙引起的精子尾部機(jī)能失調(diào)，促進(jìn)精子ATP酶的活性，提高精子活力［12］。

3.促進(jìn)精卵結(jié)合：Sterzik等［13］采用胰激肽原酶處理過的64例精子樣本，并進(jìn)行倉(cāng)鼠卵穿透試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理后的精子其運(yùn)動(dòng)能力得到改善，精卵結(jié)合能力顯著提高。胰激肽原酶還可以通過促進(jìn)精子的新陳代謝以減少精子尾部的運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高精子運(yùn)動(dòng)能力，從而縮短精子獲能時(shí)間加速精卵結(jié)合；同時(shí)還可增加精子頂體的蛋白質(zhì)溶解能力，促進(jìn)頂體反應(yīng)，促進(jìn)精子穿透透明帶，從而有利于精卵結(jié)合［14］。

4.改善生殖器官的血液循環(huán)：胰激肽原酶可以刺激前列腺素E2（PGE2）的生成，PGE2亦有血管擴(kuò)張作用，進(jìn)而改善末稍血液循環(huán)，增加睪丸與附睪血流量［7］，有助于改善睪丸的生精作用及附睪內(nèi)的精子成熟；同時(shí)還可改善陰莖海綿體的血液循環(huán)，從而有助于改善勃起功能。

二、胰激肽原酶的臨床應(yīng)用

在男科疾病治療中，胰激肽原酶主要用于改善精液質(zhì)量，對(duì)于精索靜脈曲張及生殖系統(tǒng)感染伴發(fā)的精液質(zhì)量異常也有一定療效，可以單獨(dú)使用或與其他藥物及手術(shù)治療聯(lián)合開展。此外，還可以用于糖尿病性的勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）患者的綜合治療，并對(duì)男科其他疾病治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

（一）對(duì)精子質(zhì)量的改善作用

從20世紀(jì)80年代開始，胰激肽原酶就被應(yīng)用于男性不育的治療［15］。盡管臨床觀察結(jié)果存在一定的爭(zhēng)議，但一些研究結(jié)果表明，胰激肽原酶治療可以改善精子質(zhì)量。

1.對(duì)男性不育的常規(guī)治療：男性不育的治療缺少嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，亟需研究出更多的有效治療藥物及方法［16］。盡管精子生成一代約需90d時(shí)間，改善精液質(zhì)量的療效觀察時(shí)間一般至少需要2～3個(gè)月，但在使用胰激肽原酶治療的一個(gè)月后，精子數(shù)量就會(huì)顯著增加，這可能是由于睪丸和附睪血流增加，尤其是睪丸管狀系統(tǒng)與附睪管的舒縮能力增強(qiáng)所引發(fā)的精子快速成熟與釋放。使用胰激肽原酶治療3～6個(gè)月后觀察到的精子數(shù)量進(jìn)一步增加，則可能是由于生殖系統(tǒng)細(xì)胞增殖與分化作用增強(qiáng)所致?；罨蟮募る南到y(tǒng)可以影響精子的新陳代謝和運(yùn)動(dòng)能力。體外實(shí)驗(yàn)中將胰激肽原酶加入到精液中，可以增強(qiáng)精子的活動(dòng)力、運(yùn)動(dòng)速度以及穿透宮頸黏液的能力，而且對(duì)冷凍復(fù)蘇后的精子存活率和運(yùn)動(dòng)能力都有積極的作用，50%以上的患者在接受3個(gè)月治療后其精子活力得到改善，同時(shí)其正常形態(tài)精子的百分率也相應(yīng)提高［17］，因此在人工授精前常可采用胰激肽原酶對(duì)精液進(jìn)行預(yù)處理［18］。

2.在輔助生殖技術(shù)（ART）中的應(yīng)用：少精子癥患者的精子低溫冷凍保存后活動(dòng)精子的數(shù)量呈下降趨勢(shì)。Tashiro等［19］研究了胰激肽原酶對(duì)冷凍保存后的精子，特別是少精子癥患者的精子存活率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)在保護(hù)劑中加入1kU／ml胰激肽原酶時(shí)，少精子癥患者精子存活率得到明顯提高，且在正常組和少精子癥組之間冷凍復(fù)蘇后的精子存活率沒有顯著差異。結(jié)果顯示，胰激肽原酶可以激活冷凍復(fù)蘇后的無活動(dòng)精子的活力，對(duì)少精子癥患者的療效尤其明顯［19］。

3.精索靜脈曲張伴精液質(zhì)量異常的治療：Micic等［20］回顧分析了65例左側(cè)精索靜脈曲張伴有少弱精子癥患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過胰激肽原酶治療的精子質(zhì)量得到明顯改善，其精子活動(dòng)率及正常形態(tài)精子百分率均有提高，提示胰激肽原酶可用于精索靜脈曲張患者的非手術(shù)治療選擇，并可作為精索靜脈結(jié)扎或栓塞后的主要聯(lián)合治療用藥［20］。Shinoda等［21］回顧分析了患有精索靜脈曲張伴少精子癥患者的治療情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰激肽原酶可以輔助改善精索靜脈曲張伴少精子癥患者的精液質(zhì)量，尤其是對(duì)精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)后精液質(zhì)量無改善的患者治療有效，但主要被推薦用在血清中LH和卵泡刺激素（FSH）在生理范圍的患者，因?yàn)樵撍幬飳?duì)血清中LH及FSH水平過高的患者其精液質(zhì)量無明顯改善。

4.生殖道感染伴精液質(zhì)量異常的治療：Micic等［22］對(duì)120例生殖道感染伴少弱精子癥的患者均采用抗生素治療，其中一組患者加服劑量為600IU／d的胰激肽原酶。治療后兩組患者的精子活動(dòng)率和形態(tài)學(xué)正常精子的百分率均有顯著提高，而加服胰激肽原酶組的精子活動(dòng)率和形態(tài)學(xué)正常精子的百分率均高于單用抗生素組，其妊娠率分別為32%和17%。表明對(duì)生殖道感染的男性不育患者采用抗生素聯(lián)合胰激肽原酶的治療方法，在改善精液質(zhì)量方面比單用抗生素更為有效。

5.胰激肽原酶與其他藥物的協(xié)同作用：鑒于抗雌激素類藥物他莫昔芬可與雄激素等其他藥物聯(lián)合使用來治療少精子癥［23］，以及胰激肽原酶在治療弱精子癥中也取得了良好效果，Maier等［24］進(jìn)行了他莫昔芬與胰激肽原酶聯(lián)合用藥治療少弱精子癥患者的隨機(jī)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用他莫昔芬和胰激肽原酶的治療組和分別單獨(dú)使用兩種藥物的治療組其精子濃度均有顯著提高，值得關(guān)注的是聯(lián)合用藥組其精子活動(dòng)率卻高于單獨(dú)用藥組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，Maier等［25］的另一項(xiàng)類似研究，對(duì)212例少精子癥患者每天采用他莫昔芬30mg治療，精子濃度明顯提高，受孕率32%；147例弱精子癥患者每天用胰激肽原酶600IU治療，精子活動(dòng)性有顯著提高，受孕率37%。對(duì)治療前精子濃度達(dá)到1千萬／ml的少弱精子癥患者聯(lián)合用他莫昔芬和胰激肽原酶治療可同時(shí)明顯提高精子濃度和活動(dòng)率。因此，聯(lián)合使用他莫昔芬和胰激肽原酶為少弱精子癥患者的系統(tǒng)治療提供了一種新方法。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用胰激肽原酶及激肽酶II抑制劑卡托普利也可以提高精子數(shù)量［9］。

（二）改善陰莖勃起功能

陰莖勃起是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)血管反應(yīng)過程，需要正常的生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)、健全的神經(jīng)反射、正常的內(nèi)分泌功能、完善的陰莖的血運(yùn)系統(tǒng)和充足的血液供應(yīng)。糖尿病易引發(fā)血管和神經(jīng)病變，是與ED關(guān)系最為密切的疾病之一［26］。糖尿病性ED與陰莖勃起相關(guān)的神經(jīng)病變、陰部及陰莖血管發(fā)生病變、與勃起相關(guān)的激素分泌不足等機(jī)制有關(guān)［27］。胰激肽原酶能激活纖溶酶原，降低血粘度；并通過激肽促進(jìn)前列環(huán)素的生成，抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時(shí)作用于血管平滑肌，使小血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管血流量，改善微循環(huán)［28］，從而促進(jìn)陰莖血管充血，改善陰莖勃起功能；同時(shí)還可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，增強(qiáng)性欲。

（三）其他可能應(yīng)用領(lǐng)域

1.慢性前列腺炎：慢性前列腺炎是以前列腺及盆底靜脈叢充血為主要病理生理特點(diǎn)的常見病及多發(fā)?。?9］，而胰激肽原酶具有改善微循環(huán)、增加局部血流量、降低血粘度的作用，可能對(duì)其病理生理過程起到逆轉(zhuǎn)作用。此外，許多慢性前列腺炎患者可并發(fā)精液質(zhì)量異常及ED，基于前述介紹的胰激肽原酶在改善精液質(zhì)量及勃起功能方面的作用，臨床上也可嘗試將其用于慢性前列腺炎患者，作為聯(lián)合治療的選擇之一，協(xié)同改善其主客觀癥狀。

2.男性更年期綜合征：男性更年期是男子從中年向老年的生命過渡階段，一般開始于40～45歲，并波動(dòng)于40～70歲之間，幾乎所有的男子都被影響，大約40%的中老年男性可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的更年期癥狀，稱之為男性更年期綜合征，病因是以男子體內(nèi)的激素水平（主要是睪丸合成與分泌雄激素減少）、生化環(huán)境和心理狀態(tài)由盛而衰轉(zhuǎn)變?yōu)榛A(chǔ)的過渡時(shí)期［30］?；颊咧饕憩F(xiàn)為精神心理癥狀：精力不集中、記憶力減退、抑郁，焦慮、易怒、多疑、神經(jīng)質(zhì)、工作能力下降；血管舒縮癥狀：心悸、潮熱、多汗；性方面癥狀：性欲降低、勃起功能障礙；生理體能癥狀：睡眠減少、容易疲勞、食欲不振、骨骼與關(guān)節(jié)疼痛。采用胰激肽原酶治療可以改善睪丸微循環(huán)，增加睪丸血流量，促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，從而改善患者一系列的癥狀。此外，胰激肽原酶還可以改善患者的全身血液循環(huán)狀況，并對(duì)其性功能有益。

綜上所述，胰激肽原酶在男科疾病中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，依據(jù)其作用機(jī)制可將其用于改善患者的精液質(zhì)量及勃起功能，并可有待嘗試將其用于慢性前列腺炎及男性更年期綜合征的綜合治療。

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