趙棟梁炳生胡宏亮李永平

（1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院骨科，天津 300162；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨顯微外科，太原 030001）

聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和氯吡格雷對激素性股骨頭缺血性壞死的早期干預(yù)作用

趙棟1*梁炳生2胡宏亮2李永平2

（1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院骨科，天津 300162；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨顯微外科，太原 030001）

?基礎(chǔ)研究?

背景：目前激素性股骨頭缺血性壞死（SANFH）病例較多，手術(shù)干預(yù)方法多樣，保守治療方法較少。

目的：研究聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和氯吡格雷對SANFH兔動物模型的血脂及血漿黏度的影響，探討聯(lián)合用藥對預(yù)防及治療SANFH的可行性和機制。

方法：將 24只健康成年新西蘭大白兔隨機分為 3 組各 8 只：A 組為模型組，采用 Kabata造模法（第1周經(jīng)耳緣靜脈注射馬血清 10 ml/kg，間 隔 3 周后注射第 2 次 馬血清，第 5 周時連續(xù) 3 d 腹腔內(nèi)注射地塞米 松 磷 酸 鈉 10 mg/kg·d）制作 SANFH 模型；B 組為治療組，造模法同模型組，腹腔注射激素后每日給予抗凝藥物氯吡格雷 4 mg/kg 和降脂藥阿托伐他汀3 mg/kg 灌胃；C 組為對照組 ，馬血 清 注 射 方法同模型組，而第 5 周時改為連續(xù) 3 d 腹腔內(nèi) 注 射 生理鹽水 4 ml/kg·d。各組分別于實驗前、第5周注射激素或生理鹽水后、第6周、第8周及第10周檢測血清膽固醇、甘油三酯及血漿黏度，并行X線片檢查及股骨頭與肝臟病理切片觀察病變情況。

結(jié)果：模型組和治療組的血清膽固醇、甘油三酯含量及血漿黏度均顯著高于對照組，模型組的血清膽固醇、甘油三酯含量及血漿黏度顯著高于治療組，兩兩比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示藥物早期干預(yù)有效。通過 X 線片檢查及病理切片可見治療組股骨頭壞死發(fā)生率明顯低于模型組，而對照組未出現(xiàn)股骨頭壞死。

結(jié)論：聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和氯吡格雷可以明顯抵消激素對血脂和血漿黏度的影響，可能對預(yù)防SANFH具有一定作用。

股骨頭壞死；激素；阿托伐他??；氯吡格雷

Background:Steroid-induced avascular necrosis of the femoral head(SANFH)is usually treated by surgical methods.However,there are few reports on expectant treatment for the disease.

Objective:To study the effects of combined application of atorvastatin and clopidogrel on blood fat and viscosity of SANFH rabbits,and to investigate the feasibility and mechanism of medicine intervention for precaution and treatment of SANFH.

Methods:Twenty-four healthy adult New Zealand white rabbits were randomly divided into three groups(n=8):model group,treatment group,and control group.SANFH rabbit models were established by the Kabata method in model group and treatment group(10 ml/kg equine serum was injected into ear-vein on week 1 and 4 of the study,then 10 mg/kg·d dexamethasone sodium phosphate was injected intraperitoneally for 3 days on week 5).After that,in the treatment group,rabbits was intragastrically administrated with 4mg/kg of clopidogrel and 4mg/kg·d atorvastatin daily.In the control group,10 ml/kg equine serum was injected into ear-vein on week 1 and 4 of the study,and 4 mg/kg·d normal saline was injected intraperitoneal ly for 3 days on week 5.Serum cholesterol,triglyeride and plasma viscosity were tested before experiment and ond week 5, 6,8,and 10 of the experiment.The changes of femoral head and liver were observed through X-ray and pathological section.

Results:Compared with those in the control group,serum cholesterol,triglyeride and plasma viscosity of model group and treatment group were significantly increased(P＜0.05).The above-mentioned parameters in the model group were significantly higher than those in the treatment group(P＜0.05).The results of X-ray and pathological section showed that the incidence ofSANFHoftreatmentgroupwasobviouslylowerthanthatofmodelgroup,andnoONFHwasfoundinthecontrolgroup.

Conclusions:Atorvastatin and clopidogrel application can obviously decrease blood viscosity and fat metabolic disorder inSANFH rabbits,which maybe contribute to prevent SANFH.

股 骨 頭 壞 死（osteonecrosis of the femoral head, ONFH）是骨科常見病。臨床上，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可 導(dǎo) 致 激 素 性 股 骨 頭 缺 血 性 壞 死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head,SANFH），病情呈進行性加重，致殘率極高，甚至超越股骨頸骨折致股骨頭壞死的發(fā)病率[1]。SANFH 的發(fā)病機制有多種學(xué)說，其中血管內(nèi)凝血學(xué)說和脂肪代謝紊亂學(xué)說為兩種主要學(xué)說。有研究表明，他汀類降脂藥能減少SANFH 的發(fā)生率[2]，單獨使用抗凝藥有降低 SANFH的傾向[3]。根據(jù)脂肪代謝紊亂和血管內(nèi)凝血等學(xué)說，設(shè)想在給予激素的同時給予降脂和抗凝藥物有可能抵消激素對血脂和血漿黏度的影響，從而預(yù)防SANFH的發(fā)生。本研究聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和氯吡格雷對SANFH模型進行早期干預(yù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗標本：健康成年雄性新西蘭大白兔 24 只，6月齡，體重 2.5～3.0 kg，山西農(nóng)科院畜牧研究所提供。

1.1.2 主要試劑及藥品：馬血清（美國海克隆公司提供），甘油三酯試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司提供），膽固醇試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司），立普妥片劑（阿托伐他汀，10 mg/片，美國輝瑞公司），波立維片劑（氯吡格雷，75 mg/片，法國賽諾菲圣德拉堡股份有限公司），地塞米松磷酸鈉（5 mg/支，沈陽光大制藥有限公司），青霉素注射劑（80萬U，華北制藥）。

1.1.3 主要儀器設(shè)備：顯微攝影成像系統(tǒng)（BIOMED，德 國 徠 卡 公 司 ），Centrifuge 5810R（ 德 國 艾 本 德 公司 ），Viscometer R80A（ 北 京 中 勤 世 帝 ），Leica RM2415 切片機（德國徠卡公司），Leica HI 1210 展片機（德國徠卡公司），Leica HI 1220 烘片機（德國徠卡公司），電熱恒溫水浴鍋 H.H.S 21.2（山西文水 醫(yī) 療器械廠），HANGPING JA2003 天平（上海天平儀器廠），紫外分光光度計（美國基因公司），低溫冰箱 4℃及-20℃（海爾集團）。

1.2 實驗方法討論通過。實驗動物均顆粒飼料、自由飲水、單籠喂養(yǎng)，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，24只健康成年新西蘭大白兔隨機分為 3組各 8 只：A 組為模型組，采用Kabata造模法[4]（第 1 周經(jīng)耳緣靜脈注射馬血清 10 ml/kg，間隔 3周后注射第2 次馬血清，第 5周時連續(xù) 3 d 腹腔內(nèi)注射地塞米松磷酸鈉 10 mg/kg·d）造模；B 組為治療組，造模法同模型組，腹腔注射激素后每日給予抗凝藥物氯吡格雷 4 mg/kg 和降脂藥阿托伐他汀 3 mg/kg（將藥物碾碎，用電子秤稱量分裝，混合后，生理鹽水稀釋灌胃）。C組為對照組，馬血清注射方法同模型組，而第5周時改為連續(xù) 3 d 腹腔內(nèi)注射生理鹽水 4 ml/kg·d。之后各組動物喂養(yǎng)并觀察直至第10周，所有動物每周臀部注射青霉素20萬U預(yù)防感染。

1.3 觀察指標

1.3.1 X 線片檢查：各組實驗動物分別于實驗第 5、6、8、10 周行雙髖正位 X 線片檢查（自耳緣靜脈以 1 ml/kg的劑量注射3%戊巴比妥鈉進行麻醉，固定實驗動物后進行攝片），觀察股骨頭的影像學(xué)改變。

1.3.2 血液標本采集及檢測：實驗前、第 5 周、第 6 周、第8 周及第10周取靜脈血（禁食12 h后，于清晨自耳緣靜脈采血）。按相應(yīng)指標的標本采集規(guī)定處理，以酶化學(xué)法測定血清膽固醇和甘油三酯，黏度計分析血漿黏度。

1.3.3 股骨頭及肝臟病理組織學(xué)切片觀察：3 組動物均于第10周處死后取材觀察。切取雙側(cè)股骨頭及肝臟，行蘇木精-伊紅（HE）染色。病理切片使用顯微攝影成像系統(tǒng)（BIOMED）進行觀察及圖片采集。評價標準采用日本衛(wèi)生部特殊疾病調(diào)查委員會2001年修訂的股骨頭壞死診斷標準[5]，以早期 X 線片表現(xiàn)和組織病理學(xué)兩項均有變化診斷股骨頭壞死。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 11.5 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，進行單因素方差分析，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況觀察

模型組：本組實驗動物在第2次注射馬血清后精神差，1日后恢復(fù)活力。第5周激素注射后逐漸出現(xiàn)精神萎靡，反應(yīng)遲鈍現(xiàn)象。食欲較對照組差，體重增加緩慢甚至減輕，毛發(fā)不光亮，排泄量較對照組減少。第2次注射馬血清后死亡1只，原因不明。

治療組：本組實驗動物在藥物干預(yù)前的基本情況同模型組，用藥干預(yù)1周后精神狀態(tài)逐漸恢復(fù)，食欲增加，體重較模型組增加。腹腔注射激素過程中死亡1只，解剖見腹腔內(nèi)充填褐色腹水，有糞臭味，判定為腹腔注射刺破腸管所致。

對照組：本組實驗動物生長良好，精神、食欲、反應(yīng)等均正常，體重?zé)o明顯變化，無意外死亡。

2.2 血液檢測結(jié)果

2.2.1 血 清總膽固醇和甘油三酯濃度：模 型組在第 5周應(yīng)用激素后的血清總膽固醇和甘油三酯濃度開始升高，第6周達到高峰，第8、10周有所回落，其第5、6、8、10周的血清總膽固醇和甘油三酯濃度與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其第 6、8、10 周的血清總膽固醇和甘油三酯濃度與治療組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。治療組血清總膽固醇和甘油三酯濃度在第5周應(yīng)用激素后升高，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿托伐他汀后，第6周即開始回落，第8、10周繼續(xù)降低，其第5、6、8、10周的血清總膽固醇和甘油三酯濃度與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。同時，模型組和治療組第5、6、8、10周的血清總膽固醇和甘油三酯濃度與本組實驗前比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），治療組第 10周的血清總膽固醇和甘油三酯濃度與第 5 周比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。詳見表 1、2，圖1、2。

圖1 血漿膽固醇濃度與時間的關(guān)系

圖2 血漿甘油三酯濃度與時間的關(guān)系

2.2.2 血漿黏度：模型組在第 5 周應(yīng)用激素后的血漿黏度開始升高，第6 周達到高峰，第8、10周有所回落，其第5、6、8、10周的血漿黏度與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其在第 6、8、10 周的血漿黏度與治療組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。治療組血漿黏度在第5周應(yīng)用激素后升高，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿托伐他汀后，第6周即開始回落，第8、10周繼續(xù)降低，其在第5、6、8、10周的血黏黏度與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。同時，模型組和治療組第5、6、8、10周的血漿黏度與本組實驗前比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05，表3，圖3），治療組第10周的血漿黏度與第5周比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。詳見表3，圖3。

表1 血清總膽固醇檢測結(jié)果（,n=7,mmol/L）

表1 血清總膽固醇檢測結(jié)果（,n=7,mmol/L）

注：△與對照組比較，P＜0.05；▲與治療組比較，P＜0.05；☆與第 5、6、8、10 周比較，P＜0.05；★與第 10 周比較，P＜0.05

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表2 血清甘油三酯檢測結(jié)果（,n=7,mmol/L）

表2 血清甘油三酯檢測結(jié)果（,n=7,mmol/L）

注：△與對照組比較，P＜0.05；▲與治療組比較，P＜0.05；☆與第 5、6、8、10 周比較，P＜0.05；★與第 10 周比較，P＜0.05

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表3 血漿黏度檢測結(jié)果（,n=7,mPa/s）

表3 血漿黏度檢測結(jié)果（,n=7,mPa/s）

注：△與對照組比較，P＜0.05；▲與治療組比較，P＜0.05；☆與第 5、6、8、10 周比較，P＜0.05；★與第 10 周比較，P＜0.05

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圖3 血漿黏度與時間的關(guān)系

2.3 X 線片觀察

模型組：第5周時骨密度均勻，關(guān)節(jié)間隙正常，骨小梁清晰；第8周時可見骨密度不均勻，股骨頭軟骨下區(qū)不規(guī)則的囊性透亮區(qū)，關(guān)節(jié)間隙正常，骨小梁毛糙、變形；第10周時可見股骨干周圍骨皮質(zhì)變薄，可見到頭頂端有塌陷、變扁（圖4A）。

治療組：第5、8周時未見異常。第10周時1例可見負重區(qū)有彌漫性骨質(zhì)疏松，在股骨頭圓韌帶區(qū)有囊性變，骨小梁有變形。其余各例無特殊表現(xiàn)，關(guān)節(jié)間隙正常，有的可見骨小梁輕度不均（圖4B）。

對照組：骨密度均勻，關(guān)節(jié)間隙正常，股骨頭無形變，骨小梁清晰，未見異常變化（圖4C）。

2.4 組織病理變化

模型組：①骨組織標本可見骨小梁間距增寬，骨小梁變細，結(jié)構(gòu)紊亂，甚至斷裂、降解，可見死骨片。骨細胞凝固性壞死，核偏于一側(cè)，空骨陷窩增多，成骨細胞減少，破骨細胞增多。骨髓腔內(nèi)脂肪細胞增多、增大，骨髓造血細胞減少，纖維組織增生，并可見修復(fù)性新生骨小梁（圖5A）。 ② 肝組織標本可見肝細胞脂肪變性，肝細胞內(nèi)可見大小不等的脂肪空泡（在HE切片制片過程中脂肪全部被溶解而形成空泡），胞體腫脹，胞核被壓至一邊，呈氣球樣變，肝索結(jié)構(gòu)不清，肝竇變窄不易辨認（圖5B）。

治療組：①骨組織標本可見骨小梁較粗，周圍可見較多成骨細胞，骨細胞數(shù)目多，空骨陷窩少，髓腔內(nèi)無出血，造血細胞多見，脂肪細胞基本正常（圖5C）。 ② 肝組織標本可見少量散在脂肪空泡，肝小葉、肝索、肝竇結(jié)構(gòu)較清晰（圖5D）。

對照組：①骨組織標本可見關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨小梁結(jié)構(gòu)，骨小梁排列規(guī)則整齊，周緣成骨細胞數(shù)量多，骨皮質(zhì)及骨小梁中骨細胞清晰，核居中，偶見空骨陷窩，髓腔增生活躍，造血細胞豐富（圖5E）。 ②肝組織標本可見肝小葉、肝索、肝竇結(jié)構(gòu)清晰，肝細胞形態(tài)正常（圖5F）。

3 討論

圖4 第10周的股骨頭X線片檢測結(jié)果

圖5 HE染色檢測股骨頭及肝臟（100×）

激素可引起SANFH已被臨床和實驗研究所證實，人和動物的反應(yīng)一致[6]。SANFH 的病因復(fù)雜，主要有脂肪代謝紊亂、血管內(nèi)凝血、骨質(zhì)疏松等學(xué)說[7]。糖皮質(zhì)激素可能上調(diào)破骨細胞的活性，促進骨吸收，導(dǎo)致激素性骨質(zhì)疏松和SANFH，或者先造成骨質(zhì)疏松、骨強度下降，應(yīng)力作用下骨小梁微骨折引起微血管的破壞，小梁間微循環(huán)中斷，結(jié)合脂質(zhì)代謝紊亂及凝血異常等機制，最終導(dǎo)致 SANFH[8]。

對于雙側(cè)癥狀性O(shè)NFH，分期為ARCOⅡA～ⅢC的病例選擇帶營養(yǎng)血管的骨組織瓣移植療效確切[9]，其他手術(shù)方法還有髓芯減壓術(shù)、髓芯減壓加血管束植入、髖關(guān)節(jié)融合術(shù)等，保股骨頭無效后最終行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。盡管關(guān)節(jié)置換技術(shù)在不斷改進，但年輕患者還存在翻修問題，增加患者痛苦及經(jīng)濟負擔(dān)。因此，采用保股骨頭的治療方法對推遲全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療ONFH的手術(shù)時間顯得尤為重要。

阿托伐他汀是一種新型的選擇性三羥基三甲基輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，該酶在 HMGCoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸過程中具有重要作用，是膽固醇合成途徑的限速酶。氯吡格雷是噻氯吡啶類的抗血小板藥物，具有副作用小和耐受性好的特點。此外，Victor等[10]針對氯吡格雷和他汀類藥物特別是阿托伐他汀聯(lián)合作用設(shè)計了臨床研究，認為兩藥之間無任何明顯的拮抗作用。這為本研究聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀與氯吡格雷提供了更為可靠的依據(jù)。

Weinstein 等[11]認為大量連續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加速成骨細胞的凋亡，延緩破骨細胞的凋亡，而單純使用激素并不能誘導(dǎo)出 SANFH 的動物模型[12,13]。臨床中長期使用大劑量激素的患者往往合并有免疫系統(tǒng)疾病、妊娠并發(fā)癥、惡性腫瘤或器官移植等基礎(chǔ)病，而這些疾病的共同特點是均可以造成血管內(nèi)皮損傷,而導(dǎo)致機體高凝狀態(tài)。馬血清可致兔出現(xiàn)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，抗原抗體復(fù)合物沉積在血管壁上引起超敏性血管炎，同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能抑制膠原和彈性纖維的合成，進而導(dǎo)致小動脈斷裂或栓塞，最終導(dǎo)致SANFH。

應(yīng)用馬血清聯(lián)合激素造模法進行預(yù)實驗顯示造模方法有效。通過血液指標的檢測和分析顯示，模型組在激素應(yīng)用后1～2周就出現(xiàn)血脂明顯升高及高凝狀態(tài)，說明機體早期即呈病態(tài)發(fā)展，應(yīng)強調(diào)早期干預(yù)的必要性。模型組的X線片檢查發(fā)現(xiàn)，除出現(xiàn)ONFH外，尚存在股骨干周圍骨皮質(zhì)的變薄及骨質(zhì)疏松變，病理檢查有骨小梁的斷裂、塌陷，說明SANFH的發(fā)生是多方面因素共同作用的結(jié)果，其中骨的礦物質(zhì)代謝及機械強度的變化在ONFH的病理演進過程中是不容忽視的因素。

本研究通過外周血及組織病理觀察發(fā)現(xiàn)，治療組的血脂水平及血漿黏度較模型組均顯著下降。治療組髓腔內(nèi)及肝臟脂肪細胞減少，無明顯骨細胞壞死發(fā)生，而模型組正好相反。阿托伐他汀可抑制激素誘發(fā)的高脂血癥，降低骨髓及肝臟內(nèi)脂肪細胞堆積，而氯吡格雷通過降低血液高凝狀態(tài)，改變血漿中血栓形成傾向，兩者結(jié)合可有效減少SANFH的發(fā)生，但無法完全預(yù)防。

SANFH是綜合作用的結(jié)果，與血脂增高、血液高凝狀態(tài)及骨質(zhì)疏松等多種因素有關(guān)，而微血管內(nèi)凝血、局部缺血可能是導(dǎo)致ONFH的主要病因。通過對應(yīng)用可致SANFH劑量的糖皮質(zhì)激素的實驗動物兔聯(lián)合使用阿托伐他汀和氯吡格雷，雖不能完全杜絕SANFH，但可有效抵消激素對血脂和血漿黏度的影響，很大程度上預(yù)防了早期 SANFH 的發(fā)生，可為SANFH的及早預(yù)防提供一個新途徑。本研究尚存在樣本量小，分組不全面等缺點，還需要進一步完善以及多中心的臨床試驗。

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Early intervention for steroid-induced avascular necrosis of femoral head with combined use of atorvastatin and clopidogrel in rabbits

ZHAO Dong1*,LIANG Bingsheng2,HU Hongliang2,LI Yongping2
(1.Department of Orthopedics,theAffiliated Hospital of Logistics University of PAPF,Tianjin 300162;2.Microsurgery Department of Orthopedics,the SecondAffiliated Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China)

osteonecrosis,femoral head;hormone;atorvastatin;clopidogrel

1674-1439（2013）10-0 416-06

10.3969/j.issn.1674-1439.2013.10-015

*通信作者：趙棟，E-mail:zhaodong.tj@163.com