孫 簫

0 引言

隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到疾病發(fā)生過程的復(fù)雜性，研究者從單味藥運(yùn)用的探索上升到對藥方規(guī)律的研究，隨之，中藥配伍應(yīng)用早已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了"七情和合"的范圍。如今，聯(lián)用色譜和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法為中藥復(fù)雜體系的分離與分辨提供了強(qiáng)有力的工具，筆者對近年來藥對在不同配伍條件下化學(xué)成分對比研究近況進(jìn)行綜述，為藥對在臨床發(fā)揮更大療效提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 藥對的基本概念

藥對也叫對子藥、對藥、姐妹藥，配伍相對固定的兩味藥物的組合在臨床上比較常用，是方劑的最小配伍單位。藥對不是兩味藥物的隨機(jī)拼湊，也不只是兩種藥效的疊加，而是醫(yī)家傳承積累用藥經(jīng)驗(yàn)的升華。配伍是中藥的特色，研究中藥配伍對于揭示中藥復(fù)方防病、治病的作用機(jī)制有重要意義。藥對是中藥配伍方法的精髓，亦是藥物組成方劑的核心，不但具有復(fù)方特性，而且伴有單味中藥成分相對簡單、便于展開現(xiàn)代科學(xué)研究等特點(diǎn)[1]。

2 中藥藥對對藥物作用的影響

2.1 藥對對單一有效成分提取的影響 “丹參-三七”藥對是中醫(yī)方劑的常用配伍形式，是治療冠心病、心絞痛的傳統(tǒng)配方，根據(jù)主治病癥的不同，丹參、三七經(jīng)常以不同比例的配伍形式出現(xiàn)在單劑中。丹參的主要作用成分是丹參素，是治療心血管方面疾病的主要有效成分，其作用包括抑制血栓形成、保護(hù)神經(jīng)、保護(hù)心肌、防治肝纖維化及抗腫瘤、抗炎和增強(qiáng)免疫等。張榮等[2]應(yīng)用化學(xué)分析方法研究丹參素含量在“丹參-三七”藥對常用配伍比例(3∶1、2∶1、1∶1)中的變化，為該藥對配伍在后期的臨床應(yīng)用提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)果顯示，3種不同配伍比例中，在丹參含量不變的前提下，通過調(diào)整三七配伍的用量，水煎液中丹參素的含量基本沒有發(fā)生變化，表明三七中的化學(xué)成分對丹參素的溶出率并無顯著影響。

劉逢芹等[3]選取水和70%的乙醇作為提取溶劑，對不同比例配比(0∶1、1∶1、1∶2、2∶1、1∶0)的“黃芩-柴胡”藥對，參考臨床常用的給藥途徑進(jìn)行提取，并應(yīng)用RP-HPLC法考察對藥對中的主要藥效成分-黃芩苷含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用水和70%乙醇進(jìn)行不同比例配比提取，對”黃芩-柴胡”藥對中的主要藥效成分黃芩苷的提取無顯著影響。結(jié)果表明，“藥對”不同比例配伍對提取液中主要藥效成分黃芩苷的含量變化影響較小，但HPLC圖中黃芩苷峰前的一個(gè)吸收峰明顯增大，顯示采用混合提取能提高藥對中其他組分的提出。

藥對對單一有效成分提取的含量不受配比比例的影響，同時(shí)對相關(guān)成分的影響也不大。同時(shí)在某些藥對中可觀察到相關(guān)含量的溶出明顯增大，提示研究者，不能僅僅以單一成分的含量變化來側(cè)面考察其對藥對的合理之處，或者由于中藥成分的復(fù)雜性，還有待于我們?nèi)ダ^續(xù)尋找更有指導(dǎo)意義的化學(xué)成分。

2.2 藥對主要有效成分含量的影響 藥對共煎液中化學(xué)成分含量產(chǎn)生的相互作用(如助溶，增溶，形成絡(luò)合物、沉淀等)直接影響結(jié)果的增減，其中活性成分的溶出發(fā)生變化，圖譜反映出新特征等，這些變化都源于藥對配伍的比例變化。時(shí)維等[4]以非藥對中藥黃芩甘草為對照，研究藥對半夏生姜的合煎、分煎的紫外圖譜，對其整體信息進(jìn)行分析比較總結(jié)。結(jié)果顯示，非藥對的主峰沒有發(fā)生改變，而合煎藥對主峰發(fā)生改變；合煎與分煎在藥對組和非藥對組對次要組分的影響也相似。

趙曉娟等[5]通過對黃芩與黃連分煎后兩藥配伍時(shí)的比較分析，以觀察其主要藥效成分-黃芩苷、小檗堿的含量變化規(guī)律。將黃芩與黃連藥材用水分別煎煮提取，分煎液按不同比例配伍，在100 ℃下加熱1 h，離心，取上清液，用甲醇稀釋過濾。在優(yōu)化的RP-HPLC條件下進(jìn)行分析，比較色譜指紋圖譜，考察黃芩苷、小檗堿的相對峰面積變化與配伍比例的關(guān)系。試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩和黃連分煎液配伍后色譜峰具有加和性，且有新的色譜峰產(chǎn)生。主要成分黃芩苷、鹽酸小檗堿的相對峰面積產(chǎn)生明顯變化，當(dāng)黃芩與黃連分煎液配伍比例為1∶2和1∶3時(shí)，黃芩苷、鹽酸小檗堿的含量最高。

孟祥樂等[6]采用HPLC法同時(shí)檢測連翹、梔子的單味藥提取液及連翹-梔子藥對提取液中連翹苷和梔子苷的含量，考察藥對連翹與梔子配伍前后主要化學(xué)成分的變化情況。試驗(yàn)結(jié)果表明，各成分提取量在單藥煎液與藥對煎液中變化不明顯；藥對提取液中，梔子苷和連翹苷含量與單味藥提取液比較，梔子苷在96.89%～98.24%之間，連翹苷在96.34%～102.67%之間(n=3)，該研究為評價(jià)煎煮液中連翹苷和梔子苷質(zhì)量提供了依據(jù)，同時(shí)也為進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)提供了數(shù)據(jù)參考。

張文娟等[7]研究了經(jīng)典藥對遠(yuǎn)志-石菖蒲配伍對單味藥材遠(yuǎn)志皂苷元和α-細(xì)辛醚等指標(biāo)成分的影響。試驗(yàn)中采用HPLC法分別測定遠(yuǎn)志、石菖蒲及“遠(yuǎn)志-石菖蒲”藥對中的遠(yuǎn)志皂苷元與α-細(xì)辛醚的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志、石菖蒲配伍后，藥對中遠(yuǎn)志皂苷元的含量顯著降低，而α-細(xì)辛醚的含量變化不顯著。試驗(yàn)中還通過分析研究遠(yuǎn)志-石菖蒲配伍前后藥理及藥效的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志中除遠(yuǎn)志皂苷類屬于有效藥效成分外，其中含有的寡糖酯類也有相同的藥理作用；而石菖蒲中含有的細(xì)辛醚及很多揮發(fā)油類和脂溶性成分均存在相同或相似的藥理效果，由此可以看出中藥成分復(fù)雜，化學(xué)成分變化和協(xié)同起效在藥對配伍前后過程中關(guān)系密切。

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，藥對配伍過程中，藥物主要化學(xué)成分的增減變化與藥對效果有密切的關(guān)系，應(yīng)用HPLC法可以明顯看出各種中藥藥對配比過程中，相關(guān)化學(xué)成分的含量發(fā)生了變化，從一個(gè)角度證實(shí)了藥對對藥物使用的影響。同時(shí)，考慮到其余主要成分之間可能具有相互作用，也應(yīng)該注意其他化學(xué)成分的變化規(guī)律。

2.3 藥對成分不同比例配伍時(shí)的配伍規(guī)律 中藥方劑配伍中，常見含酸性成分與含堿性成分的中藥一同使用，如連樸飲中的黃連與厚樸。黃連的主要有效成分為小檗堿類生物堿，厚樸的主要有效成分為和厚樸酚、厚樸酚等酸性成分，二者合用組成酸堿藥對。酸堿藥對是方劑配伍的一種特殊情況，由于酸堿成分可發(fā)生反應(yīng)，所以不同配伍劑量在煎煮過程中對成分的溶出可能會(huì)存在影響。王術(shù)玲等[8]研究了黃連、厚樸不同配伍劑量下小檗堿等生物堿的溶出情況，以期找到最佳配伍劑量，以獲得最大的有效成分煎出率。試驗(yàn)結(jié)果表明，隨著黃連配伍劑量的增大，小檗堿和總生物堿的煎出率進(jìn)一步升高；當(dāng)黃連配伍劑量等于厚樸劑量時(shí)，鹽酸小檗堿及總生物堿的相對煎出率(相對于黃連單煎時(shí))分別為74%和76%，繼續(xù)增大黃連配伍劑量，生物堿的煎出率升高趨勢減緩。研究結(jié)果顯示，厚樸中存在的厚樸酚等酸性成分對生物堿的溶出有影響，并且厚樸配伍劑量越大，影響越為明顯。以上實(shí)驗(yàn)表明，具有酸堿性的藥對配伍對相關(guān)有效成分的煎出及以后的生物利用會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，從這一角度出發(fā)，研究者可以利用藥對其他理化性質(zhì)的變化為藥對配伍作用規(guī)律的研究提供重要參考。

2.4 以藥對配伍后對動(dòng)物生理生化指標(biāo)的影響來研究配伍效果 元胡止痛散配伍增效的機(jī)制是在研究白芷總香豆素和揮發(fā)油的過程中，發(fā)現(xiàn)兩者皆可有效提高大鼠體內(nèi)延胡索乙素的血藥濃度這一現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)的[9]；而肉桂-當(dāng)歸配伍和只采用當(dāng)歸相比，前者可明顯提高當(dāng)歸中阿魏酸的生物利用度。研究表明，丹皮的主要成分-丹皮酚對局部的微循環(huán)有較明顯的促進(jìn)作用[10]，因此，丹皮可以顯著提高丹參中丹參素的吸收效果，有效提高生物可利用度，并能延長藥物在體內(nèi)的作用療效時(shí)間；黃芪對川芎具有協(xié)同配合作用，配方合理[11]，這個(gè)結(jié)果也體現(xiàn)在當(dāng)黃芪-川芎配伍時(shí)，川芎中的主要有效成分-蒿本內(nèi)酯的藥物濃度顯著增加，同時(shí)，藥效成分在體內(nèi)的滯留時(shí)間延長；甘草可有效促進(jìn)芍藥的口服吸收，并且試驗(yàn)結(jié)果提示，兩種藥效成分在等量使用時(shí)藥理效果最佳，這就從藥動(dòng)學(xué)角度解釋了臨床上常采用1∶1 劑量配比的芍藥甘草湯的原因[12]；丹參和冰片可以有效增加三七中人參皂苷Rg1和Rb1的腸道粘膜表觀滲透系數(shù)，從生物藥劑學(xué)角度對丹參和三七藥對組方的合理性做出了科學(xué)的闡釋[13]。

王歡等[14]將當(dāng)歸-川芎不同配比(0∶1、1∶2、1∶1.5、1∶1、1.5∶1、2∶1、1∶0)的溶液分別經(jīng)水提、醇提、先水提后醇提，考察藥液受血小板聚集和凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間3個(gè)因素的影響，采用家兔頸動(dòng)脈取血比濁法測定當(dāng)歸-川芎藥對由于配比組方的劑量不同而產(chǎn)生功效的差異性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)歸-川芎藥對各組的抗血小板聚集和抗凝血作用效果有顯著性差異；隨著當(dāng)歸在藥對中比例的遞增，對凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間的影響變強(qiáng)；3種提取方式里，醇提液對凝血酶原時(shí)間影響較強(qiáng)，而對凝血酶時(shí)間影響較弱。

梁進(jìn)權(quán)等[15]將大鼠隨機(jī)分為空白對照組、模型對照組和4個(gè)不同劑量比的水蛭-虻蟲配伍組(水蛭與虻蟲分別為3∶4、4∶3、3∶1、6∶1，總劑量均為1 200 mg/kg)，連續(xù)給藥7 d，于第6天給藥1 h后，除空白對照組外，其余組以皮下注射鹽酸腎上腺素及冰水浴復(fù)制大鼠血瘀證模型。次晨給藥后2 h采血，測定血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果顯示，不同配比的水蛭-虻蟲藥對均能明顯改善大鼠血瘀模型的血液流變學(xué)異常，其中配伍2組(4∶3)、配伍3組(3∶1)對血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)的作用較強(qiáng)；配伍3組(3∶1)對血漿黏度、卡松黏度的作用較強(qiáng)；配伍3組(3∶1)、配伍4組(6∶1)對全血黏度和全血還原黏度作用較強(qiáng)；配伍4組(6∶1)對紅細(xì)胞變形指數(shù)作用較強(qiáng)，在總劑量相同的條件下，水蛭劑量相對較大的配伍組(3∶1、6∶1)對血液流變學(xué)指標(biāo)的作用較為明顯。

生理指標(biāo)作為藥物研究的重要參考，在藥對的研究過程中也發(fā)揮出其重要的作用。通過生理生化指標(biāo)能夠更加直接地觀察到相關(guān)配伍的作用效果，但是僅從單一的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來說明藥對作用規(guī)律還不夠完善，最好能從多方位的角度和不同類型的數(shù)據(jù)來研究藥對的配伍規(guī)律。

2.5 藥對作用與模型動(dòng)物的治療對比 金銀花和連翹藥對是臨床上經(jīng)常使用的有效藥對，常用比例為3∶1～1∶2。張曉光等[16]研究金銀花、連翹單味用以及銀翹藥對合用不同配比水煎劑的解熱、抗炎作用，結(jié)果證明，銀翹藥對1∶1配比的抗炎、解熱作用最佳，而臨床上常用方劑銀翹散中金銀花-連翹的配比也是如此。金銀花、連翹單味用水煎劑雖有一定的抗炎作用,但與模型組治療比較無明顯差異，銀翹藥對1∶1抗炎作用最強(qiáng)；而除連翹單用水煎劑外，金銀花和銀翹藥對不同配比的水煎劑對酵母菌致熱大鼠均具有明顯的解熱作用，退熱作用持續(xù)至用藥后2 h，試驗(yàn)結(jié)果也顯示，以銀翹藥對1∶1的解熱作用效果最明顯。

張朋等[17]采用無水乙醇法復(fù)制小鼠胃潰瘍模型，以潰瘍指數(shù)為指標(biāo)，觀察乳香沒藥藥對不同配比對無水乙醇致小鼠胃潰瘍的保護(hù)作用，以評價(jià)乳香沒藥不同配比抗胃潰瘍的作用效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳香組、乳香沒藥組(3∶1)、乳香沒藥組(2∶2)、乳香沒藥組(1∶3)和西咪替丁片組的無水乙醇致胃潰瘍模型的潰瘍指數(shù)均顯著降低，潰瘍抑制率增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中乳香沒藥組(2∶2)作用最強(qiáng)。沒藥組潰瘍指數(shù)有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

動(dòng)物模型可以作為藥對藥效作用結(jié)果的直觀解釋，但是其僅從宏觀角度來說明藥對配伍的效果，卻不能準(zhǔn)確地解釋產(chǎn)生這一效果的關(guān)鍵因素，也不能夠明確地證明相關(guān)有效成分的作用。

3 討論

近年來，由于中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，單味中藥及復(fù)方的研究成為世界性課題，而發(fā)人深思的難題-中藥復(fù)方內(nèi)涵實(shí)質(zhì)的研究也隨之產(chǎn)生。由于單味中藥均含有特定的化學(xué)成分，這些成分尤其是其中的活性成分是中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，配伍使用時(shí)，不同中藥的眾多成分間構(gòu)成了復(fù)雜的相互作用體系。可以認(rèn)為，這些相互作用是復(fù)方整體效應(yīng)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，但要對其解釋極其困難。通過對藥對的研究，可以在相對有限的化學(xué)物質(zhì)研究的層次上探討其相互作用的原理，通過理化性質(zhì)及藥理效應(yīng)的研究為解析大復(fù)方打下基礎(chǔ)。本文引用了關(guān)于中藥藥對相關(guān)配伍規(guī)律的研究，但是由于中藥成分的復(fù)雜性，一些研究結(jié)果還不足以明確表明藥對之間的作用機(jī)制，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要我們深入探討。

化學(xué)組分的物質(zhì)基礎(chǔ)對中藥有深遠(yuǎn)的影響，任何化學(xué)配伍效應(yīng)都應(yīng)有一定的立體化學(xué)表達(dá)，因此，研究藥對配伍前后化學(xué)成分的變化是探討其配伍規(guī)律的一個(gè)重要方法。在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，對于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、代謝過程、作用機(jī)制、臨床配伍、藥對量效關(guān)系、化學(xué)成分、劑量配比等進(jìn)行的現(xiàn)代研究對于深入認(rèn)識(shí)兩藥配伍發(fā)揮著重要作用[18]。因此，中藥配伍后增效解毒機(jī)制研究的重點(diǎn)應(yīng)該是藥對化學(xué)成分和體內(nèi)的藥理藥效作用及變化，同時(shí)兼顧中藥配伍體外的化學(xué)成分變化和藥物配伍后在體內(nèi)復(fù)雜的吸收、分布、代謝和消除。目前，藥對研究[19]在理論、臨床和實(shí)驗(yàn)研究各個(gè)方面都取得了較大進(jìn)展，有了較為豐富的內(nèi)容，但多數(shù)研究還不夠深入，與臨床研究結(jié)合也不夠緊密。隨著科技的進(jìn)步，一些新技術(shù)新手段的應(yīng)用，也許對藥對性質(zhì)的研究會(huì)有新的突破。這樣才能更加全面深入地認(rèn)識(shí)藥對，并更好地指導(dǎo)藥對的臨床應(yīng)用。

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