程云忠，龔春龍，鮑同柱，舒 迅，周納新，萬(wàn) 峰

0 引言

中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis，TEN)是一種重型藥疹，表現(xiàn)為大片表皮炎癥、紅斑、水皰，繼而松解壞死、剝脫。本病由Lyell在1956年首次命名，又稱(chēng)Lyell綜合征。TEN分為斑疹型和無(wú)斑疹型[1]，多由抗菌藥物(阿莫西林、氨芐青霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑)、磺胺類(lèi)藥物、抗癲疒間藥物(苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平)、解熱鎮(zhèn)痛藥(布洛芬、消炎痛、安痛定)、抗精神藥物(氯丙嗪、氟伏沙明)及消化系統(tǒng)藥物(胃復(fù)安、蘭索拉唑)等引起[2]。目前，抗痛風(fēng)藥(尤其是別嘌醇)、抗癲疒間類(lèi)藥物導(dǎo)致的TEN發(fā)生率上升，而非甾體類(lèi)抗炎藥物致TEN發(fā)生率下降[3]。TEN潛伏期為1～6 d，可持續(xù)8～14 d，發(fā)病初期大部分患者可出現(xiàn)發(fā)燒，體溫可高于38.5 ℃，出現(xiàn)廣泛的水泡伴有麻疹樣紅斑或彌漫性紅斑，并伴有皮膚觸痛?，F(xiàn)報(bào)道1例我院靜脈滴注血栓通和哌拉西林后發(fā)生TEN的病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，提高臨床對(duì)此類(lèi)不良反應(yīng)的重視。

1 臨床資料

患者，男，45歲，既往體健。2013年11月9日因外傷后致右脛腓骨遠(yuǎn)端骨折，內(nèi)固定術(shù)后給予靜脈滴注哌拉西林4 g q12 h、血栓通0.4 g 1次/d常規(guī)治療。1周后患者下肢出現(xiàn)散在紅色斑疹，立即停用哌拉西林及血栓通，并給予“5%氯化鈣10 mL靜脈輸入，1次/d；地塞米松5 mg靜脈輸入，1次/d；撲爾敏 4 mg口服，3次/d”抗過(guò)敏治療，2 d后紅疹區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)41 ℃。查體：體溫39.5 ℃，脈搏88 次/min，呼吸23次/min，血壓130/90 mmHg；發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，急性面容，神志清楚，精神尚可；專(zhuān)科情況：全身可見(jiàn)彌散紅斑，大腿和會(huì)陰部紅斑融合成片，存在觸痛，尼氏征陽(yáng)性。部分表皮已剝脫，露出紅色創(chuàng)面，表面濕潤(rùn)有滲液。右足、右踝及右小腿遠(yuǎn)端紅腫，局部皮溫高。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.11×109/L，中性粒細(xì)胞1.77×109/L，中性粒細(xì)胞百分比57%；紅細(xì)胞3.85×1012/L，血紅蛋白114 g/L，紅細(xì)胞壓積34.4%；谷丙轉(zhuǎn)氨酶95 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L，白蛋白27.91 g/L，總蛋白50.92 g/L；肌酐66.0 μmol/L，尿素氮6.88 mmol/L；鈉133.5 mmol/L，鈣 1.97 mmol/L。初步診斷：TEN，并給予靜脈滴注甲潑尼龍0.5 g 1次/d，夫西地酸鈉500 mg 3次/d，并給予腸外營(yíng)養(yǎng)中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液200 mL 1次/d，復(fù)方氨基酸250 mL 1次/d，10%氯化鉀注射液 15 mL，10%氯化鈉注射液40 mL 1次/d，維持水電平衡。11月20日患者出現(xiàn)過(guò)敏性結(jié)膜炎，應(yīng)用金因舒滴眼液2次/d滴眼、貝復(fù)舒凝膠每晚1次涂雙眼對(duì)癥治療；11月23日患者全身皮疹呈褐色，皮疹較前減輕，左上臂部分皮疹表皮剝脫，給予靜脈滴注丙種球蛋白2.5 g 1次/d，甲強(qiáng)龍160 mg 1次/d。11月27日表皮剝脫創(chuàng)面愈合，全身水泡較前減小，遂將甲強(qiáng)龍劑量調(diào)整為80 mg靜脈滴注，1次/d。11月30日患者全身紅疹消褪，表皮剝脫創(chuàng)面愈合，無(wú)新生水泡，甲強(qiáng)龍繼續(xù)減量，劑量調(diào)整為40 mg靜脈滴注，1次/d?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，每隔3 d將甲強(qiáng)龍劑量減半。12月6日全身紅疹消褪、脫屑，表皮剝脫創(chuàng)面愈合，無(wú)新生水泡。停用甲強(qiáng)龍，改為強(qiáng)的松口服 5 mg×6片。12月9 日創(chuàng)面基本愈合，右小腿皮膚和右足皮膚軟組織輕度腫脹，停用激素。

2 討論

TEN 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)。①細(xì)胞因子異常。有研究發(fā)現(xiàn)，TEN患者皮膚組織中IFN-γ、TNF-α、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13明顯高于正常人；并且TEN患者的水皰液中也含有高濃度的上述細(xì)胞因子[4]；IL-6、IL-10和IL-13的血清濃度水平顯著高于健康對(duì)照樣本，但TNF-a的濃度則無(wú)明顯變化。說(shuō)明T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)量細(xì)胞因子在TEN的發(fā)病機(jī)制中可能起著至關(guān)重要的作用[5]。②Fas/FasL。免疫學(xué)研究主要集中于角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，其中Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是TEN發(fā)病機(jī)制之一。Le Cleach等[6]研究發(fā)現(xiàn)，TEN患者皮膚滲出淋巴細(xì)胞的染劑測(cè)試檢測(cè)到FasL的陽(yáng)性反應(yīng)，說(shuō)明FasL結(jié)合到T細(xì)胞，是Fas結(jié)合到角質(zhì)形成細(xì)胞并導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的媒介。免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)，TEN患者皮損內(nèi)有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)[7]。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡引起大范圍表皮壞死，而角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡可能是通過(guò)T 細(xì)胞膜上的FasL 與角質(zhì)形成細(xì)胞膜上的Fas結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的[8]。③穿孔/顆粒酶。顆粒溶素是細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞顆粒中的免疫效應(yīng)分子，經(jīng)胞吐顆粒作用進(jìn)入靶細(xì)胞并通過(guò)激活caspase 3途徑致細(xì)胞凋亡。Yoshioka等[9]研究發(fā)現(xiàn)，患者皰液中顆粒溶素是表達(dá)最高的細(xì)胞毒性分子，血液中含量為可溶性FasL的100倍。④分子遺傳因素。目前藥疹的遺傳易感性因素越來(lái)越受到關(guān)注，人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原(HLA)多態(tài)性和藥物代謝酶及藥物作用靶受體的基因多態(tài)性與藥疹發(fā)生可能存在相關(guān)性。目前，誘發(fā)HLA相關(guān)藥疹的最具代表性的藥物有阿巴卡韋、奈韋拉平、卡馬西平、別嘌醇等。HLA-B*5701與阿巴卡韋、HLA-B*3505與奈韋拉平、HLA-B*1502與卡馬西平、HLA-B*5801與別嘌醇所導(dǎo)致的TEN存在相關(guān)性[10]。

TEN的治療方法目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要方法包括一般處理、血漿置換、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、腫瘤壞死因子抑制劑等。①早期診斷，立即停用致敏藥物，注意補(bǔ)充血容量和鉀鹽，提高膠體滲透壓，維持血容量及水、電解質(zhì)的平衡。②血漿置換。抽離患者血清，將患者的細(xì)胞成分與庫(kù)存血漿或白蛋白回輸入患者體內(nèi)，去除患者血液內(nèi)殘留的致病藥物、免疫復(fù)合物和有細(xì)胞毒作用的細(xì)胞因子等。近年來(lái)，血漿置換法治療的國(guó)內(nèi)外報(bào)道不斷增多，每次治療置換血漿2 000～3 000 mL，每周1～3次，一般治療1～7次。但是血漿置換療法的技術(shù)要求高，費(fèi)用昂貴，因此，目前應(yīng)用受限[11]。③糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白。糖皮質(zhì)激素用于治療TEN已有30余年，至今仍存在爭(zhēng)議。糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致感染加重及表皮再生延遲等不良反應(yīng)，其他還有消化道潰瘍和電解質(zhì)紊亂等情況的發(fā)生。丙種球蛋白(IVIg)來(lái)自健康人血漿蛋白，包含許多抗體，可安全有效地治療TEN。國(guó)內(nèi)IVIg常用治療方案為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)治療5 d。有研究表明，糖皮質(zhì)激素與IVIg聯(lián)合治療，可更快地控制癥狀、縮短住院時(shí)間，減少糖皮質(zhì)激素總使用量[12]。④腫瘤壞死因子抑制劑。英夫利昔單抗是一種嵌合型單克隆抗體，通過(guò)與巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面的TNF-α結(jié)合而拮抗TNF-α的生物活性。Hunger等報(bào)道[13]，1例雙氯芬酸鈉致TEN患者在使用英夫利西單抗(5 mg/kg)治療后，患者表皮剝脫于24 h內(nèi)得到了良好的控制。Gubinelli等[14]報(bào)道，使用依那西普后，TEN患者的表皮細(xì)胞在24 h內(nèi)開(kāi)始再生。

本研究中，筆者采用甲潑尼龍和丙種球蛋白聯(lián)合治療血栓通與哌拉西林致TEN，同時(shí)注重維持水電解質(zhì)平衡、腸外營(yíng)養(yǎng)等，取得了較好的效果。并且隨著患者皮損逐漸好轉(zhuǎn)，將甲潑尼龍減量，直至口服控制。

血栓通注射液是由中藥三七的有效活性成分制成的注射用中成藥制劑，有擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、增加心/腦/腎等器官血流量的作用；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增強(qiáng)冠脈血流量，抗凝血、抗血栓等[15]；能夠顯著降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌做功，減少耗氧量[16]。主要用于心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，以及外科、骨科、眼科等疾病的治療中[17]。其主要不良反應(yīng)是過(guò)敏，以皮疹最為多見(jiàn)，而過(guò)敏性休克、剝脫性皮炎型藥疹、大皰性表皮松解型藥疹較少見(jiàn)。其他不良反應(yīng)還有局部紅腫疼痛、皮下出血、發(fā)熱、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、低血鉀等[18]。TEN又稱(chēng)大皰性表皮松解型藥疹，張敏[19]報(bào)道，1例糖尿病患者因視網(wǎng)膜病變?cè)谠和馐褂醚ㄍㄗ⑸湟?40 mg靜滴，3次/d，連續(xù)3 d 后出現(xiàn)TEN。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為復(fù)方制劑，由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉組成，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)，臨床上廣泛用于治療敏感的革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性菌、產(chǎn)酶菌所致感染及混合感染[20]。其不良反應(yīng)主要有粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞及血小板減少、血便、四肢抽搐、蕁麻疹、過(guò)敏性休克、剝脫性皮炎、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[21]。其藥物說(shuō)明書(shū)中指出，可出現(xiàn)非常罕見(jiàn)的TEN。

血栓通和哌拉西林均可導(dǎo)致TEN的發(fā)生，但是也不能排除兩種藥物共同作用的可能。提示在臨床上使用兩種藥物時(shí)，對(duì)發(fā)生TEN的不良反應(yīng)予以重視，及時(shí)、正確地處理，降低病死率。

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