蔣 超，王歡歡，孟茂斌，袁智勇

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060)

小細(xì)胞癌是一種低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其最常見(jiàn)的器官來(lái)源于肺。肺外小細(xì)胞癌極其少見(jiàn)，且一直在許多組織中被報(bào)道，包括胃腸、泌尿生殖系統(tǒng)、頭頸部和乳腺組織［1］。食管是最常見(jiàn)的肺外小細(xì)胞癌的胃腸道器官。由于原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(PSCEC)的發(fā)生率低且預(yù)后差，其標(biāo)準(zhǔn)治療方法及預(yù)后因素一直未被確立。一些研究者推薦手術(shù)作為局限期患者最主要治療方法，而另一些研究者認(rèn)為以全身化療為基礎(chǔ)的放化療也取得很好的療效。目前，人們對(duì)PSCEC的認(rèn)識(shí)有所提高，有關(guān)PSCEC的治療方法也越來(lái)越多，出現(xiàn)了手術(shù)聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合放化療、放化療及單純化療等治療方法，但其治療意見(jiàn)始終不能統(tǒng)一［2～4］。本文就PSCEC的治療進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)與臨床特征

文獻(xiàn)［5］報(bào)道，PSCEC在西方人群中發(fā)病率占同期食管癌的0.05%～2.4%，而在東方人群中發(fā)病率已上升為7.6%。我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，有關(guān)PSCEC的報(bào)道例數(shù)也遠(yuǎn)高于國(guó)外。Song等［6］報(bào)道了151例 PSCEC患者，占同期食管惡性腫瘤的1.5%。PSCEC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以吞咽困難常見(jiàn)，異位神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀罕見(jiàn)［7］。

2 臨床分期

PSCEC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，可參照2002年美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)(AJCC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM臨床分期或美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALSG)分期標(biāo)準(zhǔn)(局限期和廣泛期)。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于PSCEC的分期標(biāo)準(zhǔn)始終未能達(dá)成一致。近期，Wang等［8］認(rèn)為，應(yīng)把2002 AJCC TNM分期作為PSCEC的以后治療的首選分期標(biāo)準(zhǔn)。

3 病理診斷及免疫組化

PSCEC的病理組織來(lái)源目前尚無(wú)最終定論，文獻(xiàn)報(bào)道也眾說(shuō)不一。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，PSCEC來(lái)源于食管黏膜上皮的胺前體攝取脫羧(APUD)細(xì)胞，屬于神經(jīng)外胚葉源性腫瘤。而近年許多學(xué)者研究認(rèn)為，APUD細(xì)胞為多潛能干細(xì)胞來(lái)源［9］。另外，越來(lái)越多的免疫組化指標(biāo)也被用于診斷PSCEC，其中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素、嗜鉻粒-A、PDGFRA及CD56是神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特異性抗體，而NSE更能夠反應(yīng)PSCEC患者對(duì)放化療的敏感性［10，11］。

4 治療方法

4.1 手術(shù)治療 在五十年代，PSCEC被首次進(jìn)行描述，手術(shù)對(duì)于局限期患者的價(jià)值一直以來(lái)都被反復(fù)評(píng)估。最初，手術(shù)是局限期小細(xì)胞食管癌(LSSCEC)的最主要的治療方法。隨后，化療的重要性逐漸被重視乃至成為最主要的治療方法之一。最近幾年，手術(shù)通常是在誘導(dǎo)化療或者化放療后被作為常用的治療方法。然而，關(guān)于手術(shù)對(duì)廣泛期小細(xì)胞食管癌(ES-SCEC)的治療價(jià)值研究報(bào)道較少。近期，Kukar等［12］報(bào)道了權(quán)威的美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，顯示PSCEC患者應(yīng)根據(jù)合適的分期結(jié)果來(lái)給予患者術(shù)前的放療和手術(shù)治療能夠獲得更好的生存，這為局部治療(手術(shù)或放療)在PSCEC(尤其在LS-SCEC)中提供了可靠地依據(jù)。Raja等［13］首次進(jìn)行大樣本Meta分析得出化療應(yīng)該是最基本的治療方案，化療聯(lián)合手術(shù)或者化療聯(lián)合放療能帶來(lái)生存上的獲益，但化療聯(lián)合手術(shù)和放療不可取。這項(xiàng)臨床Meta分析研究手術(shù)確立了聯(lián)合化療在PSCEC治療中的地位。

4.2 化療 由于PSCEC發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多是病例報(bào)告，缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，對(duì)于治療規(guī)范尚未達(dá)成共識(shí)?？紤]到PSCEC的組織學(xué)表現(xiàn)，基因改變和高度侵襲性的生物學(xué)特點(diǎn)與小細(xì)胞肺癌(SCLC)相似，對(duì)它的治療多借鑒SCLC的治療模式，因此，強(qiáng)調(diào)了化療在PSCEC治療中的地位。Kelsen等［14］首次報(bào)道了單個(gè)化療(順鉑/依托泊苷和環(huán)磷酰胺/阿霉素/長(zhǎng)春新堿)對(duì)于PSCEC的治療價(jià)值，患者療效達(dá)到部分緩解，生存10個(gè)月。隨后，越來(lái)越多報(bào)道確立了PSCEC對(duì)于化療藥具有重要的敏感性的地位。Casas等［15］首次報(bào)道了化療是PSCEC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其對(duì)199例患者進(jìn)行研究，顯示化療能明顯改善LS-SCEC和ES-SCEC患者的生存期?；煼磻?yīng)通常是耐受的。Ding等［4］研究分析了106例PSCEC患者，化療組的中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于無(wú)化療組。Meng等研究進(jìn)一步明確化療類型(鉑類和非鉑類)是影響生存預(yù)后的獨(dú)立因素，且化療聯(lián)合放療生存優(yōu)勢(shì)更明顯。然而，Gao等研究顯示，化療仍是PSCEC的最主要的治療方案，以EP方案或者CP方案為主的化療并不比其他化療(非EP或CP)方案帶來(lái)的生存更長(zhǎng)。另外，對(duì)于PSCEC患者一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者行二線治療的文獻(xiàn)報(bào)道近幾年原來(lái)越多，化療仍然是二線治療的最主要的方法。因此我們分析，化療應(yīng)該是一線PSCEC治療的基石。伴隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，越來(lái)越多的腫瘤標(biāo)記物諸如ProGRP和NSE可以作為監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及治療敏感性的指標(biāo)。而目前乃至未來(lái)，更多的研究主要集中于探索更為有效的化療藥物來(lái)改善PSCEC患者的生存。

然而，類似與SCLC的治療，PSCEC患者的治療方法應(yīng)該首選化療，對(duì)于廣泛期而言似乎可以確立，但對(duì)于局限期單獨(dú)化療的角色需進(jìn)一步去探討。因?yàn)镻SCEC具有高風(fēng)險(xiǎn)的微轉(zhuǎn)移灶，目前更多學(xué)者已經(jīng)建議化療應(yīng)該是LS-SCEC患者治療中的一部分。4.3 放療 自從20世紀(jì)90年代以來(lái)，很多研究報(bào)道了放療或許能給PSCEC帶來(lái)益處，尤其是放療聯(lián)合化療。放療能夠帶來(lái)臨床療效，但是達(dá)到完全緩解很少見(jiàn)?？紤]到PSCEC的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶都對(duì)放療具有很好的敏感性。聯(lián)合化放療(同步或者序貫)能夠大部分達(dá)到病理性完全緩解和長(zhǎng)期生存，因此，放療通常能夠帶來(lái)良好局控率。但PSCEC發(fā)病率較低，樣本量太少且同時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在所有患者中似乎進(jìn)展很快，放療乃至放化療聯(lián)合治療在PSCEC中的角色得不到廣泛的認(rèn)可［16］。

現(xiàn)今，越來(lái)越多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道放療在PSCEC中占有重要的地位。Ku等［17］報(bào)道美國(guó)MSKCC中心對(duì)于局限期PSCEC采用依托泊苷和順鉑(EP)方案誘導(dǎo)化療和同期放化療DT 50.4 Gy/28次，食管切除術(shù)僅作為挽救性治療方案，取得中位生存期22.3個(gè)月的療效，其中生存期最長(zhǎng)的達(dá)11.2 a，復(fù)發(fā)后5.5 a。隨著人們對(duì)PSCEC治療認(rèn)識(shí)不斷提高，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道了放療在PSCEC(尤其是LS-SCEC)作用。Ding等［4］報(bào)道了39例PSCEC患者經(jīng)過(guò)放化療中位生存時(shí)間18個(gè)月;而Meng等研究放化療組在LSSCEC治療中中位生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。

由于PSCEC的樣本量少，對(duì)于最優(yōu)治療方法的前瞻性、隨機(jī)性臨床試驗(yàn)是不可能的。鑒于PSCEC的組織學(xué)和臨床特點(diǎn)類似于SCLC。因此，探索經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)被證實(shí)多模式治療方法應(yīng)該被使用在PSCEC治療中［18］。然而，關(guān)于SCLC治療，放化療是SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療模式。而在PSCEC治療中，Yamashita等認(rèn)為，LS-SCEC行同步放化療是最優(yōu)的治療方法。隨著爭(zhēng)議的不斷積累，Meng等研究首次進(jìn)行大樣本對(duì)比研究，顯示對(duì)于LS-SCEC患者，放化療組在改善患者生存期方面明顯優(yōu)于手術(shù)和化療組，亞組分析結(jié)果顯示對(duì)于有食管區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(N1)，放化療效果最好。Vos等［19］研究顯示，化療是PSCEC的基本治療方法，同步放化療在提高患者生存期優(yōu)于序貫放化療，其放療野內(nèi)劑量在60 Gy左右。但是，對(duì)于PSCEC最佳的放療劑量一直都沒(méi)確立，其參考價(jià)值來(lái)源于SCLC研究，幾乎一半左右的患者接受小于50 Gy劑量都存在局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［20］。Meng等發(fā)現(xiàn)，在放化療組中，5個(gè)患者接受的總劑量≤50 Gy都出現(xiàn)野內(nèi)復(fù)發(fā);在其整個(gè)研究中，分析得出放化療組中患者野內(nèi)劑量達(dá)到60 Gy以上也有極高的局部復(fù)發(fā)。近期，Raja等［13］Meta分析顯示，放化療優(yōu)于任何聯(lián)合治療，從此便確立了放化療對(duì)于PSCEC的地位。隨著時(shí)間的變化，我們期待更多的Meta分析和可能的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，從而為PSCEC未來(lái)治療方向指明道路。

目前，關(guān)于PSCEC是否需要腦預(yù)防照射，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確結(jié)論。與SCLC不同的是，文獻(xiàn)報(bào)道PSCEC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機(jī)率較低，僅為1%。是否需要預(yù)防性全腦放療(PCI)還需進(jìn)一步研究。近期，Naidoo等發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移在肺外小細(xì)胞中并不常見(jiàn)，研究數(shù)據(jù)不支持PCI在治療肺外小細(xì)胞癌，因?yàn)榉瓮庑〖?xì)胞癌具有一個(gè)低腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率，再者，對(duì)于肺外小細(xì)胞癌和SCLC中PCI運(yùn)用的程度不一致，其根本分歧可能在本身疾病生物學(xué)和轉(zhuǎn)移之間的差別。另外，關(guān)于PSCEC的腦預(yù)防照射效果的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，前瞻性、隨機(jī)性臨床實(shí)驗(yàn)并不能展開(kāi)，因此，更多是不建議PSCEC進(jìn)行預(yù)防性腦照射。

4.4 靶向治療 借鑒SCLC治療原則，目前化療對(duì)于SCLC的治療效果達(dá)到一個(gè)治療的上瓶頸。因此，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，其作為未來(lái)SCLC最具有意義的治療策略。目前一些層出不窮的靶向研究(諸如貝伐單抗、尼妥株單抗、沙利度胺等)研究已經(jīng)在SCLC患者得到了應(yīng)用，但其并沒(méi)有帶來(lái)一個(gè)明確的益處。靶向治療在PSCEC中的運(yùn)用更是報(bào)道很少。因此，未來(lái)的靶向治療之路雖然很艱難，但不失作為未來(lái)治療PSCEC的一個(gè)治療選擇?，F(xiàn)今，肺腺癌的靶向治療進(jìn)展較快，未來(lái)更多的關(guān)于小細(xì)胞癌靶向治療應(yīng)聚焦于基因驅(qū)動(dòng)上的治療。

5 預(yù)后

PSCEC患者的預(yù)后通常很差，大多數(shù)患者初診時(shí)就伴有區(qū)域乃至遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。甚至對(duì)于明顯呈局限期的病例，幾乎所有患者都會(huì)很快進(jìn)展。Casas等［15］首次對(duì)PSCEC的治療與預(yù)后進(jìn)行詳細(xì)的描述。第一，PSCEC按VSAGE分期分為局限期和廣泛期，局限期和廣泛期中位生存時(shí)間分別為8個(gè)月與3個(gè)月(P＜0.01);第二，局限期病例分析顯示:腫瘤長(zhǎng)度和治療方法是影響預(yù)后的重要因素。第三，關(guān)于ESSCEC，是否進(jìn)行治療是影響預(yù)后的重要因素。近期，權(quán)威的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果顯示，PSCEC與食管非小細(xì)胞癌相對(duì)比，PSCEC患者中女性具有高發(fā)病率，診斷分期級(jí)別相對(duì)較高且進(jìn)行手術(shù)切除的可能性也小于非PSCEC;另外，對(duì)于PSCEC患者，年齡和分期與其預(yù)后差是密不可分的，手術(shù)和術(shù)前放療有助于改善其生存?？傊?，疾病的程度、腫瘤的長(zhǎng)度和化療是否參與是影響PSCEC的重要預(yù)后因素。類似的發(fā)現(xiàn)在近期的研究報(bào)道中也得到了體現(xiàn)。

綜上所述，PSCEC是非常少見(jiàn)的食管惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)早治療是提高生存率的關(guān)鍵。化療是PSCEC治療的基石，放化療應(yīng)該作為首選的治療方法;其次手術(shù)聯(lián)合化療也可以帶來(lái)良好的生存;不建議單純行局部治療(手術(shù)或放療)。

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