王 濤，丁明權(quán)

肝硬化是一種常見的由不同病因引起的肝臟慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變，它是嚴(yán)重和不可逆的肝臟疾病。隨著肝硬化的發(fā)展，門脈高壓（即門靜脈高壓）逐漸形成，而食管靜脈曲張（esophageal varical，EV）是肝硬化門脈高壓的主要表現(xiàn)，門脈高壓所致的食管靜脈曲張破裂出血 （esophageal varical bleeding，EVB）是肝硬化失代償期患者最常見的致死性并發(fā)癥之一。一般認(rèn)為出血的誘因與機(jī)械物理性損傷、化學(xué)性刺激、腹內(nèi)壓增高等因素有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%～70%的肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)食管靜脈曲張，其中1／3將發(fā)生出血。首次出血病死率為20%～40%，再出血率為50%～80%，再出血病死率為30%～70%［1］。因此，對(duì)肝硬化食管靜脈曲張的患者來說，能否有效預(yù)測肝硬化患者出血的發(fā)生對(duì)患者病情的控制及治療有十分重要的意義。本文從影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及體格檢查等的指征預(yù)測及季節(jié)因素等其他方面結(jié)合筆者所在科近年來肝硬化EVB患者的出血危險(xiǎn)因素對(duì)其預(yù)測作一綜述。

1 影像學(xué)檢查

1．1 超聲檢查 肝硬化門脈高壓的側(cè)支循環(huán)的建立和開放，主要表現(xiàn)在食管靜脈曲張，門脈高壓是食管靜脈曲張形成的基礎(chǔ)，是導(dǎo)致出血的決定性因素。肝硬化門脈高壓時(shí)，患者門靜脈管徑增寬，血流速度減慢，血流量增加［2］，而門靜脈內(nèi)徑可反映門靜脈壓力，當(dāng)門靜脈壓力＞12 mmHg時(shí)，曲張靜脈壓力達(dá)到管壁的彈性限度，最終導(dǎo)致靜脈曲張破裂出血［3］，故監(jiān)測門靜脈壓力對(duì)預(yù)測出血的危險(xiǎn)性有重要意義。目前認(rèn)為內(nèi)鏡下穿刺測壓和肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定對(duì)預(yù)測食管靜脈曲張破裂出血價(jià)值最高，但因?yàn)闄z查方法的有創(chuàng)性，患者不易接受，而超聲檢查是一種簡便、精確而無創(chuàng)的技術(shù)手段，能夠在生理狀態(tài)下很好的觀察血管結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)血管的血流動(dòng)力學(xué)變化。目前多通過應(yīng)用B超診斷技術(shù)測定肝硬化患者的門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑來間接反映門靜脈壓力，以評(píng)估食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)性。

有學(xué)者認(rèn)為，門靜脈內(nèi)徑＞1．3 cm，脾靜脈內(nèi)徑＞0．9 cm提示門脈高壓；門靜脈內(nèi)徑＞1．4 cm，脾靜脈內(nèi)徑＞1．0 cm 有食管靜脈曲張的可能［4］。亦有學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者門靜脈內(nèi)徑≥1．5 cm，脾靜脈內(nèi)徑≥1．0 cm可作為預(yù)測食管靜脈曲張破裂出血的參考指標(biāo)［5］，這對(duì)于是否采用措施預(yù)防出血有重要的臨床指導(dǎo)意義。

目前有些學(xué)者正在研究如何通過超聲檢查來診斷EV。Liu等［6］選取383例肝功能Child A級(jí)患者同時(shí)進(jìn)行超聲檢查，通過運(yùn)用以下公式計(jì)算脾門內(nèi)徑：脾門內(nèi)徑（SPI）＝脾指數(shù)（脾長徑×脾厚度）／門靜脈平均血流速度（PVV）。當(dāng)SPI臨界點(diǎn)為3．0時(shí)，其預(yù)測EVB的特異性達(dá)92%，敏感性達(dá)93%，因此，SPI被認(rèn)為是診斷EV的一個(gè)簡單、實(shí)用、有效的參數(shù)。

國內(nèi)王天才等［7］通過對(duì)門脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的測定發(fā)現(xiàn)，門靜脈流速的顯著減慢反映了門靜脈阻力的增加，門靜脈系統(tǒng)血流受阻導(dǎo)致門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高致門脈高壓，而門靜脈壓力的升高導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。門靜脈血流速度的減慢同時(shí)加大了門靜脈血栓的形成，而門靜脈血栓的形成進(jìn)一步導(dǎo)致了門靜脈壓力的升高，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。

1．2 CT檢查 門靜脈高壓時(shí)，門、體靜脈系統(tǒng)之間側(cè)支血管開放，以緩解門靜脈壓力，曲張靜脈CT平掃時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或條狀軟組織影，輪廓光滑清晰，行靜脈早期增強(qiáng)掃描后，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀、梳齒狀、條狀、簇集狀強(qiáng)化血管影。因門靜脈高壓時(shí)，患者的胃冠狀靜脈（GCV）解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯的變化，故可通過CT測量胃冠狀靜脈直徑來預(yù)測上消化道出血。Laforture等［8］報(bào)道輕、中、重度門靜脈高壓患者的GCV內(nèi)徑均增寬，內(nèi)徑大小與出血率成正比，有預(yù)測價(jià)值。而韓蘊(yùn)新等［10］報(bào)道GCV內(nèi)徑＞6 mm，逆肝血流者為即將出血的高危食管靜脈曲張。王天才等［9］認(rèn)為GCV內(nèi)徑＞5 mm可預(yù)測出血。而Wachsberg等報(bào)道僅26%有出血史患者GCV的內(nèi)徑＞6 mm，認(rèn)為其大小對(duì)預(yù)測出血無意義。

另有些學(xué)者認(rèn)為，通過胃底－脾門區(qū)域靜脈血管界面數(shù)量、總面積來預(yù)測EVB。Miller［10］認(rèn)為門靜脈高壓患者上消化道出血者食管靜脈曲張的截面總面積較未出血者明顯增加，并可根據(jù)其大小來預(yù)測出血時(shí)間，其越大，出血的風(fēng)險(xiǎn)性越高。梁曉春等［11］通過研究分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)血管數(shù)量臨界值為4支，敏感性為 0．65，特異性為 0．73，選定胃底－脾門區(qū)域血管截面總面積臨界值為 1．50 cm2，敏感性為 0．77，特異性為0．93，而當(dāng)血管截面總面積臨界值選為1．10 cm2時(shí)，敏感性上升為0．90，特異性為0．70。故其認(rèn)為胃底－脾門區(qū)域靜脈血管截面總面積可以作為預(yù)測門靜脈高壓性上消化道出血的一個(gè)最穩(wěn)定、高效率的指標(biāo)。

1．3 內(nèi)鏡檢查 近年來，內(nèi)鏡檢查的普及，可清晰的觀察到消化道管腔的各個(gè)組織結(jié)構(gòu)。由于門靜脈高壓的發(fā)生，側(cè)支循環(huán)的形成，上消化道管腔內(nèi)可出現(xiàn)食管、胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病等異常表現(xiàn)。

由于正常食管下段的靜脈叢分為4層，即上皮內(nèi)血管叢、表淺靜脈叢、深部固有靜脈叢及外膜靜脈叢，食管靜脈曲張的形成反映了較為嚴(yán)重的側(cè)支循環(huán)代償，一定程度上可以反映門靜脈壓力，而食管靜脈叢的紅色征實(shí)質(zhì)上是與黏膜下曲張靜脈相通的上皮內(nèi)和上皮下曲張小靜脈叢，因而紅色征陽性的患者說明門靜脈壓力增高明顯，側(cè)支循環(huán)代償也比較嚴(yán)重，其出血的危險(xiǎn)性顯然要高。而在單成祥等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)紅色征、重度食管靜脈曲張是食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素，而輕度食管靜脈曲張是食管靜脈曲張破裂出血的保護(hù)性因素。而通過胃鏡檢查食管胃底靜脈曲張直徑（D）＞5 mm，紅色征（RC）陽性患者，出血的可能性明顯增高，被認(rèn)為是預(yù)測食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）的金指標(biāo)［13］。

目前隨著超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用，Zhu等［14］應(yīng)用超聲內(nèi)鏡檢測患者曲張靜脈的內(nèi)徑，并通過測量血管壁厚度來間接反映血管張力，并用無創(chuàng)方法檢測患者的靜脈內(nèi)壓，結(jié)果顯示曲張靜脈內(nèi)壓與其厚度之間有明顯的相關(guān)性。理論上來說，隨著靜脈內(nèi)壓的增高，出血的風(fēng)險(xiǎn)性增大，但目前超聲內(nèi)鏡用于EV首次破裂出血危險(xiǎn)度的預(yù)測有一定的局限性，尚不能作為預(yù)測出血的絕對(duì)依據(jù)。

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2．1 肝功能分級(jí) 目前Child－Pugh分級(jí)是國際上通用的評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，包括白蛋白、膽紅素、PT、腹水和肝性腦病5項(xiàng)指標(biāo)。研究認(rèn)為，肝硬化Child－Pugh分級(jí)與消化道出 血發(fā)生率有 一定 關(guān) 系［15，16］。楊德華等［17］研究認(rèn)為，Child－Pugh C級(jí)患者食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生率為50%，明顯高于A級(jí)和B級(jí)。單成祥等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)肝功能評(píng)分Child－Pugh C級(jí)患者食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生率明顯高于其他肝功能分級(jí)患者，并認(rèn)為低蛋白血癥、PT活動(dòng)度降低會(huì)增加患者曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率，而發(fā)生腹水、高膽紅素血癥、肝性腦病并不是出血的危險(xiǎn)因素。

2．2 凝血指標(biāo) 肝臟是凝血因子合成的重要場所，是合成和滅活纖維蛋白溶解物與抗纖溶物質(zhì)的場所，在凝血與抗凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起調(diào)節(jié)作用。目前已知的凝血因子中除Ⅲ、Ⅳ外均在肝臟合成，肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞已大量的損傷和壞死，其蛋白合成降低，凝血因子合成減少，清除組織凝血活酶和被激活的纖溶因子的能力下降，導(dǎo)致患者體液處于低凝狀態(tài)，隨著凝血酶原時(shí)間（PT）的延長，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）逐漸降低，發(fā)生出血的概率越來越高。PT、PTA反映外源性凝血因子總的凝血狀況，這提示凝血機(jī)制障礙，尤其是外源性凝血機(jī)制障礙容易引發(fā)曲張靜脈破裂出血［12］。在張雪松等［18］的研究中，顯示PT的延長與肝硬化的病程和出血相關(guān)，肝硬化患者的PT越長，肝硬化程度和出血傾向越明顯。

2．3 腹水白蛋白梯度（SAAG） 近年來，對(duì)血清腹水白蛋白梯度（SAAG）的研究較多，SAAG是人血白蛋白與同日測得的腹水白蛋白之間的差值。根據(jù)Starling［19］理論，門脈高壓所形成的血管內(nèi)外的靜水壓差需要靠膠體滲透壓差來平衡，而白蛋白是形成體液膠體滲透壓的最主要成分，所以血管內(nèi)外的白蛋白梯度可以反映靜水壓差（即門靜脈壓力），國內(nèi)一些研究顯示，隨著SAAG增高，食管靜脈曲張和出血的發(fā)生率越高，說明SAAG對(duì)預(yù)測肝硬化門脈高壓性食管靜脈曲張出血具有重要的臨床價(jià) 值［20，21］。國 內(nèi)韓琳等［22］研究發(fā)現(xiàn) SAAG與門脈壓力密切相關(guān)且對(duì)預(yù)測門脈高壓性食管靜脈出血有重要臨床價(jià)值。

2．4 血小板檢查 血小板是具有酶和生理活性的細(xì)胞，主要來自骨髓成熟的巨核細(xì)胞，通過黏附、聚集和釋放凝血因子等功能發(fā)揮重要止血功能，故血小板減少者多有出血傾向。肝硬化時(shí)由于骨髓造血障礙、脾功能亢進(jìn)、血小板生成素水平下降導(dǎo)致血小板數(shù)量及質(zhì)量的下降。李秀芹等［23］研究發(fā)現(xiàn)部分肝硬化患者由于血小板破壞或消耗增多，經(jīng)常有出血癥狀，并發(fā)上消化道出血。Zaman等［24］報(bào)道血小板計(jì)數(shù)降低是有無重度靜脈曲張的獨(dú)立預(yù)測因子，認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)＜88×109／L，合并粗大食管靜脈曲張的危險(xiǎn)度為 28%。Sen 等［25］針對(duì)病因?yàn)槁员筒《拘愿窝缀途凭卸镜母斡不颊哌M(jìn)行研究，結(jié)果顯示前者血小板計(jì)數(shù)（PC）≤90×109／L，預(yù)測 EV的敏感度為 92%，特異度為 62%，而后者 PC≤120×109／L，預(yù)測EV的敏感度為74%，特異度為55%。目前國內(nèi)有些學(xué)者通過探討血小板計(jì)數(shù)／門靜脈寬度與食管靜脈曲張的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者并食管胃底靜脈曲張破裂出血組的血小板計(jì)數(shù) ／門靜脈寬度低于肝硬化非出血組［26］。王悧瓊等［27］報(bào)道，通過對(duì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／血小板比值指數(shù)（APRI）的研究發(fā)現(xiàn)，隨著靜脈曲張程度的加重，APRI數(shù)值也在不斷增大，表明該模型對(duì)預(yù)測食管靜脈曲張破裂出血具有重要的臨床價(jià)值。

3 體格檢查

3．1 蜘蛛痣 肝硬化患者，由于肝功能減退、門靜脈高壓的形成，引起白蛋白合成及雌激素滅活減少，導(dǎo)致一些特征性的體征出現(xiàn)，如肝掌、蜘蛛痣及腹水的形成。有報(bào)道，蜘蛛痣陽性在年齡＜60歲及肝功能較好者（Child－PughA、B級(jí)）中對(duì)預(yù)示出血的價(jià)值較大，蜘蛛痣數(shù)＞20枚者出血機(jī)會(huì)為50%，有多枚非典型蜘蛛痣者出血機(jī)會(huì)為63%，有大蜘蛛痣者出血機(jī)會(huì)為80%［28］。但目前對(duì)蜘蛛痣的預(yù)測出血價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

3．2 腹水 患者腹水的形成為肝硬化失代償期最突出的臨床表現(xiàn)，形成腹水即被認(rèn)為肝功能較差，而肝功能較差的患者并發(fā)食管靜脈曲張出血的可能性較大，大多研究者認(rèn)為有腹水的肝硬化患者發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血的可能性增大。同時(shí)肝硬化患者腸黏膜屏障功能被破壞，通透性增高，腸內(nèi)毒素或細(xì)菌穿透腸壁，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)或體循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥和菌血癥，導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹，肝內(nèi)血管間隙縮小，肝竇內(nèi)微血栓形成及肝竇內(nèi)皮去窗化，使肝內(nèi)血管阻力增加，導(dǎo)致門靜脈壓力升高，導(dǎo)致曲張靜脈破裂出血［29］。但龔興立［30］認(rèn)為腹水發(fā)生后，由于大量蛋白滲漏到腹腔，使血液中的膠體成分減少，可以減少有效循環(huán)血容量，降低門脈壓力，從而減少食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生。其次在腹水引流的醫(yī)療活動(dòng)中，國內(nèi)李富軍等［31］通過研究，認(rèn)為大量快速放腹水后，患者術(shù)后收縮壓較術(shù)前無明顯變化，舒張壓和平均動(dòng)脈壓較術(shù)前明顯下降。同期國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大量放腹水后外周血管阻力降低［32，33］。在心輸出量不變的前提下，外周阻力的突然降低，導(dǎo)致末端血管快速充盈，有可能導(dǎo)致食管曲張靜脈隨血管壓力的突然增加導(dǎo)致破裂出血。另外在大量放腹水的過程中，有人認(rèn)為每放1 L腹水應(yīng)輸注8～10 g白蛋白，但對(duì)由此引起的血容量明顯增加，繼而加重門脈壓力，從而導(dǎo)致出血的可能性增加易應(yīng)引起注意。

4 季節(jié)因素

人體體溫隨著環(huán)境變化。在體溫調(diào)節(jié)中樞的控制下，機(jī)體通過交感神經(jīng)系統(tǒng)控制皮膚血管口徑，增減皮膚血流量以改變溫度是皮膚調(diào)節(jié)方式之一。在炎熱的環(huán)境中，交感神經(jīng)緊張度降低，皮膚小動(dòng)脈舒張，皮膚血流增加，相反在寒冷環(huán)境下，皮膚血流減少。國內(nèi)畢景春等［34］研究中發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并上消化道出血與季節(jié)有關(guān)，在寒冷季節(jié)，由于交感神經(jīng)緊張度增強(qiáng)，皮膚血管收縮，機(jī)體體表血流量減少，深層血流量增加，使內(nèi)臟血管壓力不同程度增加，導(dǎo)致門靜脈壓力的突然增加而發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血，此外，在低溫及氣候變化多的冬春秋季感冒多發(fā)，打噴嚏或咳嗽易使腹內(nèi)壓突然升高，造成門靜脈壓力大幅度上升可引起出血［35］。沈秀紅等［36］研究發(fā)現(xiàn)，四季出血的發(fā)生率比較，冬季最高，春季、秋季次之，夏季最低。張翠藝等［37］報(bào)道肝硬化上消化道出血事件的發(fā)生與季節(jié)變化有一定關(guān)系，主要發(fā)生在冬、春季。

5 其他因素

男性肝硬化患者上消化道出血明顯高于女性，考慮與男性工作壓力大、強(qiáng)度較大等因素有關(guān)。肝硬化的病程也和上消化道出血密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞減少、貧血也是食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素［12］。而飲食因素與肝硬化出血亦息息相關(guān)，段文斌等［38］發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張?jiān)街?，門靜脈壓力越高，與通過的食物接觸面積就越大，易受到粗糙食物、刺激性食物的直接損傷，引起靜脈曲張破裂出血。

肝硬化食管靜脈曲張破裂出血是臨床常見的急重癥，病死率高，需及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)估病情。臨床上主張對(duì)所有肝硬化患者都定期進(jìn)行有無食管靜脈曲張的評(píng)估，以確定適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。如何在出血前進(jìn)行較為準(zhǔn)確的預(yù)測，能否建立出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估公式，是提高治療效果的有效方法。臨床上可對(duì)肝硬化病程較長，門、脾靜脈內(nèi)徑較寬，脾門內(nèi)徑（SPI）＞3．0，胃冠狀靜脈直徑＞5 mm，肝功能Child－Pugh C級(jí)，食管胃底靜脈曲張直徑（D）＞5 mm，紅色征（RC）陽性及貧血、白細(xì)胞和血小板減少，凝血異常的等有多種食管靜脈曲張破裂出血高危因素的患者提供指導(dǎo)，常規(guī)口服β受體阻滯劑、奧曲肽等治療，必要時(shí)可給予預(yù)防性食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)、硬化劑硬化、組織膠注射等治療預(yù)防出血。

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