王戰(zhàn)營(yíng)，郭宏崗，張 蒔，張艷靈，朱 璐，唐家宏

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是血清反應(yīng)陰性脊柱關(guān)節(jié)病的一種。其具體發(fā)病機(jī)制不詳，多與特定免疫遺傳表型相關(guān)，推測(cè)其發(fā)病仍是免疫功能紊亂所致。急性白血病發(fā)病與機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降有關(guān)。故該病可能是由于多年的免疫紊亂、免疫監(jiān)視功能下降，早期造血細(xì)胞發(fā)生惡變，惡性增殖，導(dǎo)致急性白血病的發(fā)生。由于強(qiáng)直性脊柱炎合并急性髓系白血?。ˋML）臨床相對(duì)罕見(jiàn)，預(yù)后較差。筆者所在醫(yī)院收治2例AS合并AML，均為老年男性，經(jīng)治療后均未達(dá)完全緩解，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 臨床資料

例1 男，67歲。主因倦怠、乏力，伴食欲缺乏1周于2012－07－30入院。既往患“強(qiáng)直性脊柱炎”40年，由于癥狀較輕，不影響一般生活，未行特殊治療。2012－07－20無(wú)明顯誘因出現(xiàn)倦怠、乏力，伴有納差、低熱，體溫最高 37．6 ℃，無(wú)胸悶、心悸、腹痛、腹瀉、肉眼血尿等癥狀，因不影響一般生活，未行診治 。2012－07－29 血 常 規(guī) ：WBC 166×109／L、RBC 3．37×1012／L，HB 108 g／L，PLT 137×109／L，片中可見(jiàn)大量幼稚細(xì)胞。查體：生命體征平穩(wěn)，營(yíng)養(yǎng)不良，輕度貧血貌，全身皮膚未見(jiàn)出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。胸骨中下段壓痛明顯，心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常。腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。脊柱前屈側(cè)彎均受限，骨盆擠壓試驗(yàn)（－），雙側(cè)“4”字試驗(yàn)（＋），枕墻距 4．5 cm。實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 166 ×109／L，RBC 3．37 ×1012／L，HB 108 g／L，PLT 137×109／L，可見(jiàn)大量幼稚細(xì)胞；TBIL 5．8 μmol／L，TP 72．8 g／L，ALB 39．9 g／L，ALT 14．9 U ／L，AST 42．1 U／L，GLU 5．84 mmol／L，BUN 6．0 mmol／L，CREA 67．8 μmol／L，LDH 834．5 U ／L，UA 353．1 μmol／L，CHOL 2．33 mmol／L，TG 0．82 mmol／L。腹部彩超提示：肝內(nèi)多發(fā)囊腫（最大 2．5 cm×2．0 cm），右腎多發(fā)囊腫，右腎結(jié)石，脾臟增大（厚 4．7 cm，肋下 0 cm）。BM提示：有核細(xì)胞增生明顯活躍，幼稚單核細(xì)胞82%；免疫分型示：?jiǎn)魏思?xì)胞比例明顯增多（72%），CD117－，CD34－，CD33＋，HLA－DR＋，CD4＋，CD56＋，CD11b＋，CD15＋，CD64＋，CD14＋（部 分 表 達(dá) 47%）。HLA－B27陽(yáng)性；脊柱DR正側(cè)位片示：脊柱呈竹節(jié)狀改變，64排CT示：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)腔隙變窄，部分融合，椎體呈竹節(jié)樣改變。診斷：強(qiáng)直性脊柱炎合并急性髓系白血?。璏5。予以CAG預(yù)激方案誘導(dǎo)1周期，復(fù)查骨髓象提示：有核細(xì)胞增生低下，原幼單核細(xì)胞2．8%，提示誘導(dǎo)治療有效，由于化療后骨髓抑制期合并肺部感染，經(jīng)積極抗感染、支持治療后造血功能恢復(fù)，后因體質(zhì)較差，放棄鞏固化療，于2013－01－06復(fù)發(fā)后死于腦出血。

例2 男，69歲。主因間斷黑便、倦怠、乏力1年，加重1周于2012－06－24入院。既往患“強(qiáng)直性脊柱炎”30年，間斷口服“雙氯芬酸”、“柳氮磺胺吡啶”等藥物維持，病情時(shí)輕時(shí)重，近10年來(lái)病情穩(wěn)定，未行特殊藥物維持。入院查體：營(yíng)養(yǎng)欠佳，重度貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，全身皮膚黏膜未見(jiàn)出血點(diǎn)及瘀斑，心率120次／min，心臟及兩肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常。腹部平坦，肝脾肋下未觸及，脊柱后凸，前屈及側(cè)彎均受限。骨盆擠壓試驗(yàn)（＋），雙側(cè)“4”字試驗(yàn)（＋），枕墻距 6．0 cm。實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 1．9 ×109／L，RBC 1．19 ×1012／L，HB 45 g／L，PLT 23×109／L，N 0．378，L 0．518；肝腎功能：TBIL 34．7 μmol／L，DBIL13．2 μmol／L，IBIL21．5 μmol／L，TP 64．5 g／L，ALB 41．6 g／L，ALT 7．3 U／L，AST 11．6 U ／L，GLU 6．89mmol／L，BUN 5．8mmol／L，CREA 81．4 μmol／L，UA 337．3 μmol／L，CHOL 3．45 mmol／L，TG 0．45 mmol／L；血沉 60 mm／h。BM 顯示：有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒系26．8%，其中原始粒細(xì)胞29．6%；紅系 42．4%，增生旺盛，可見(jiàn)分裂象的中幼紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞大小不等，部分色素充盈欠佳；全片2個(gè)顆粒巨核細(xì)胞；NAP積分31分，NAP陽(yáng)性率31%。骨髓活檢示：骨髓造血成分分布不均，約占0%～30%，平均約10%；偏幼稚細(xì)胞增生明顯，體積不大，胞漿較少，中晚幼及以下階段粒系細(xì)胞少見(jiàn)；紅系增生低下，以中晚幼階段紅細(xì)胞為主，紅系造血島不明顯；巨核細(xì)胞未見(jiàn)；網(wǎng)染（－），鐵染色（＋）；免疫組化：CD34＋細(xì)胞比例明顯增高，呈散在及灶狀分布；MPO部分陽(yáng)性，散在分布；PAX5、CD79a個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性。染色體核型分析回示：47，XY，＋19［12］／46，XY［8］。HLA－B27：陽(yáng)性；診斷：強(qiáng)直性脊柱炎合并急性髓系白血?。璏2a。于2012－07－07予以CAG預(yù)激方案化療 1 周期（具體：ADR20 mg d1～4；Arac 20 mg q12h，d1～14；G－CSF 300 μg d1～14），于2012－07－15 復(fù) 查 血 常 規(guī) ：WBC 3．83×109／L，RBC 1．81×1012／L，HB 68 g／L，PLT 16×109／L。BM 顯示：有核細(xì)胞增生活躍，原始粒細(xì)胞20．4%?？紤]效果欠佳，改為半量HA方案化療 （具體劑量：HHT 2 mg d1～7；Ara－c 100 mg d1～7）； 化療后第 8 天復(fù)查骨髓象提示：CR。后因患者經(jīng)濟(jì)原因，放棄繼續(xù)鞏固治療，穩(wěn)定3個(gè)月后復(fù)發(fā)，拒絕化療，現(xiàn)間斷輸血維持治療中。

2 討 論

AS是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯中軸骨骼，以骶髂關(guān)節(jié)炎為標(biāo)志，有明顯家旅聚集傾向，并與HLA－B27密切相關(guān)［1］。AS合并急性髓系白血病臨床少見(jiàn)［2，3］，發(fā)病特點(diǎn)為男性多見(jiàn)，幼年至 70 歲均可發(fā)病。國(guó)外報(bào)道多數(shù)與治療有關(guān)，早期主要是放射線的不良反應(yīng)，如1948—1975年德國(guó)應(yīng)用224Ra靜脈注射［4］，20世紀(jì)50年代中期英國(guó)應(yīng)用X線治療 AS，白血病的發(fā)生率明顯升高［5］；1998 年美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)生物制劑用于治療炎癥性疾病，2003年報(bào)道l例依那西普治療AS后發(fā)生AML［6］，是否為生物制劑相關(guān)的惡性血液病也有報(bào)道［7－9］，而 Askling 等［10］認(rèn)為，AS 患者惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。本文2例均為AS合并AML，無(wú)生物制劑應(yīng)用史，二者是否存在關(guān)聯(lián)，有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

AS合并急性髓系白血病迄今有3例報(bào)道，AS合并 MDS 迄今有 4 例報(bào)道［11，12，15］，均為 HLA－B27陽(yáng)性。可能與HLA－B27或慢作用抗風(fēng)濕藥物有關(guān)。Au等［13］研究認(rèn)為急性白血病患者HLA－B27陽(yáng)性率升高，而HLA－B27陽(yáng)性的AS患者易患淋巴系統(tǒng)惡性疾病。

本文2例患者均符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)［14］，均為 HLA－B27 陽(yáng)性，無(wú)生物制劑應(yīng)用史，都是AS的表現(xiàn)在前，而后發(fā)現(xiàn)的AML。AS與AML合并存在是巧合還是存在關(guān)聯(lián)，尚未可知。推測(cè)其發(fā)病可能是免疫功能紊亂或慢作用抗風(fēng)濕藥物長(zhǎng)期應(yīng)用有關(guān)，急性白血病發(fā)病與機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降有關(guān)［2］。這兩種疾病的發(fā)生過(guò)程均存在免疫系統(tǒng)損害，當(dāng)機(jī)體免疫功能受損，骨髓細(xì)胞發(fā)生畸變時(shí)逃脫機(jī)體免疫的清除而致白血?。?］。由于目前臨床上報(bào)道AS合并AML的病例較少，本文2例經(jīng)化療后均未達(dá)完全緩解，化療后骨髓抑制期較長(zhǎng)、造血功能不易恢復(fù)、易感染等特點(diǎn)。以后能否在染色體、分子水平上探討其共同的發(fā)病機(jī)制，可能是將來(lái)臨床上需要研究的重點(diǎn)。如果患者年齡小于50歲，有合適的供者可行異基因造血干細(xì)胞移植，也許能改善預(yù)后、延長(zhǎng)生存期。

［1］黃 烽．強(qiáng)直性脊柱炎．見(jiàn)蔣明，DAVID YU，林孝義，等著．中華風(fēng)濕病學(xué)［M］．北京：華夏出版社，2004．1010．

［2］潘建玲，于 威，蒲米娜．強(qiáng)直性脊柱炎合并急性早幼粒細(xì)胞白血病 l例［J］．黑龍江醫(yī)學(xué)，2001，25（8）：635．

［3］張 瑾．慢性粒細(xì)胞白血病并發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎l例［J］．臨床血液學(xué)雜志，2005，18（2）：128．

［4］ Wick RR，AtkinsonMJ，Nekolla EA．Incidence of leukaemia and other malignant diseases following injections of the short－lived alpha－emitter224Ra into man［J］．Radiat Environ Biophys，2009，48（3）：287－294．

［5］ Smith PG．The 1957 MRC report on leukaemia and aplastic anaemia in patients irradiated for ankylosing spondylitis［J］．J Racliol Prot，2007，27（B）：B3－B14．

［6］ Bakland G，Nossent H．Acute myelogenous leukaemia following etanereept therapy［J］．Rheumatology（Oxford），2003，42（9）：900－901．

［7］ Nair B，Raval G，Mehta P．TNF－alpha inhibitor etanercept and hematologic malignancies：report of a case and review of the literature［J］．Am J Hernatol，2007，82（10）：1022－1024．

［8］ Aksu K，Donmez A，Ertan Y，et al．Hodgkin＇s lymphoma following treatment with etanereept in ankylosing spondylitis［J］．Rheumatol Int，2007，28（2）：185－187．

［9］ Kemta－Lekpa F，Zahra K，Pautas C，et al．Acute myeloid leukemia after infliximab：a case report［J］．Clin Exp Rheumatol，2009，27（9）：999－1000．

［10］ Askling J，Klareskog L，Blomqvist P，et al．Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis：a nationwide Swedish casecontrol study［J］．Ann Rheum Dis，2006，65（11）：l184－l187．

［11］ Lee J，Kim H，Alan JK，et al．Ankylosing spondylitis in a patient with myeiodysplastic syndrome：an association with HLAB27 or coincidence［J］．Rheumatol Int，2009，29（6）：689－692．

［12］郭良耀，趙小亭，李 葳．強(qiáng)直性脊柱炎并發(fā)骨髓增生異常綜合征 l例［J］．白血病·淋巴瘤，2004，13（2）：161．

［13］ Au WY，Hawkins BR，Cheng N，et al．Risk of haematological malignancies in HLA－B27 carriers［J］．Br J Haematol，2001，115（3）：320－322．

［14］ van der Linden S，Valkenburg HA，Cats A．Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis：a proposal for modification of the New York criteria［J］．Arthritis Rheum，1984，27（3）：36l－368．

［15］王小磊，鞠文龍，譚舉朋，等．強(qiáng)直性脊柱炎合并骨髓增生異常綜合征二例［J］．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（12）：853－854．