張淑麗，劉文麗，王國成，湯 宇

（1江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210093;2南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院）

化學(xué)治療是臨床治療腫瘤的主要方式，但傳統(tǒng)化療方法在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也會損害機(jī)體正常細(xì)胞。近年，有學(xué)者將化療藥物制成納米粒、脂質(zhì)體、微球，不僅可有效降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，還可延長藥物的半衰期。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是一類可生物降解的高分子聚合物，生物相容性較好，已廣泛用于微球、微囊、納米粒、微丸、埋植劑以及膜劑等制備中。PLGA包封藥物粒徑都在納米級，可提高腫瘤部位藥物濃度，減少化療藥物的不良反應(yīng)，延長化療藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，改善藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)?，F(xiàn)將PLGA納米粒作為抗腫瘤載體的研究進(jìn)展綜述如下。

1 PLGA納米粒及其特點(diǎn)

PLGA是乳酸和羥基乙酸聚合物，不同比例乳酸和羥基乙酸聚合得到的PLGA性能不同。75%乳酸和25%羥基乙酸聚合而成的PLGA在人體內(nèi)可通過酯鍵斷裂降解為乳酸和羥基乙酸，乳酸進(jìn)而通過三羧酸循環(huán)途徑以水和二氧化碳形式從體內(nèi)排出，羥基乙酸則一部分以原型通過腎臟排出;另一部分則通過三羧酸循環(huán)途徑以水和二氧化碳的形式排出。該聚合物無毒、無刺激性，且生物相容性好。PLGA已于1995年通過美國FDA認(rèn)證用于人類疾病的治療［1］。PLGA納米粒在生物環(huán)境中可保護(hù)溶解性低和穩(wěn)定性差的抗癌藥物，且體積小，易通過毛細(xì)管滲透，躲避細(xì)胞內(nèi)化、增強(qiáng)核內(nèi)體逃逸功能［2，3］。此外，也可通過修飾納米粒表面使藥物靶向遞送到腫瘤細(xì)胞或者其它組織中［4］。PLGA納米粒具有較好的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)，現(xiàn)已作為抗腫瘤藥物的載體用于化療中。

2 PLGA納米粒載體在抗腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 紫杉醇PLGA納米粒 紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取得到的二萜類化合物，是已發(fā)現(xiàn)的效果最好的天然抗癌藥物之一，可與β-微管蛋白亞單位結(jié)合，誘導(dǎo)和穩(wěn)定微管蛋白聚合，使微管蛋白無法與微管組織中心相連接，導(dǎo)致有絲分裂異?；蛲Ｖ梗柚拱┘?xì)胞復(fù)制現(xiàn)已針對性治療卵巢癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。但紫杉醇溶解性差，臨床療效差。目前，臨床所用紫杉醇制劑是將紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇50∶50（v/v）混合溶媒中，但其靜脈注射后生物不相容性高，易產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)［5］。PLGA包封紫杉醇制備成納米粒不僅解決了傳統(tǒng)紫杉醇超敏反應(yīng)和靜脈注射后生物不相容性的問題，且紫杉醇體外抗腫瘤效果大大提高［6］。Gelperina等［7］用季銨鹽和雙十二烷基二甲基溴化銨制備PLGA紫杉醇納米粒，并通過口服途徑轉(zhuǎn)運(yùn)到化學(xué)誘導(dǎo)產(chǎn)生乳腺癌的大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗腫瘤效果明顯增強(qiáng)。Sudhir等［8］通過研究紫杉醇 PLGA納米粒在惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)及治療效果，發(fā)現(xiàn)紫杉醇納米粒具有良好的靶向性。針對人類惡性腺瘤細(xì)胞列HT-29和人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞列NCI-H69 SCLC對體外抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)，PLGA納米劑包裹紫杉醇劑型抗腫瘤活性更好［9，10］。

2.2 姜黃素PLGA納米粒 姜黃素是從姜科天南星科植物姜黃的根莖中提取的一種二酮多酚類物質(zhì)。研究證實(shí)，姜黃素可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長信號傳導(dǎo)通路、抑制腫瘤血管生成及增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性等起到抗腫瘤作用。美國國立腫瘤研究所已將其列為第3代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥，但姜黃素難溶于水、穩(wěn)定性差、人體口服不易吸收的特性限制了其臨床應(yīng)用。姜黃素PLGA納米粒使用穩(wěn)定劑應(yīng)用乳劑擴(kuò)散蒸發(fā)法制備得到，常用穩(wěn)定劑有十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯醇和聚乙二醇-5000。姜黃素微粒在裸小鼠移植瘤模型中具有明顯的抗癌功效［11］。姜黃素PLGA納米粒有利于細(xì)胞攝取，體外生物活性和體內(nèi)利用度高［9］。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素PLGA納米粒對轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞治療效果較好［12］，同時(shí)可輔助治療前列腺癌［13］。Anand 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，BALB/c 小鼠血清姜黃素PLGA納米粒水平幾乎比天然姜黃素高1倍，且姜黃素PLGA納米粒半衰期長于天然姜黃素，使得前者生物利用度更高，與Bisht等［15］研究結(jié)論一致。

2.3 阿霉素PLGA納米粒 阿霉素屬于蒽環(huán)類抗生素，是應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥物之一，但具有劑量依賴性心臟毒性和骨髓抑制作用［16］。臨床應(yīng)用的阿霉素脂質(zhì)體不良反應(yīng)較輕，但脂質(zhì)體中阿霉素在小泡溶液中不穩(wěn)定，可透過磷脂雙分子層迅速泄漏。通常到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)藥物在脂質(zhì)體水溶液中應(yīng)以一定速率泄漏以達(dá)到相應(yīng)的生物可利用度，到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前泄漏的藥物則易被體內(nèi)代謝酶代謝，導(dǎo)致失活。阿霉素PLGA納米?？删徛尫虐⒚顾?，使腫瘤細(xì)胞對其攝取增加。單次注射阿霉素納米粒的療效與游離阿霉素每天注射量的療效相當(dāng)［17］。Kalaria等［18］研究發(fā)現(xiàn)阿霉素PLGA載藥納米粒子在改善生物利用度和降低心臟毒性方面有很大應(yīng)用前景。Park等［19］提出，多功能阿霉素PLGA納米粒聯(lián)合光熱療法，可向致腫瘤區(qū)域同時(shí)提供藥物和熱量，大大提高阿霉素的抗腫瘤活性。近年來，阿霉素PLGA載藥納米粒的制備、表征及體外釋放實(shí)驗(yàn)等一系列研究已經(jīng)完成［20］，有望成為一種有效靶向化療藥物。

2.4 順鉑PLGA納米粒 順鉑是臨床常用第一個(gè)合成的鉑類抗癌藥物，其抗癌譜廣、療效確切。順鉑可與DNA分子結(jié)合，干擾細(xì)胞有絲分裂使細(xì)胞凋亡，但其細(xì)胞毒性較大，不良反應(yīng)較重［21］。長循環(huán)的PLGA-mPEG納米?？蓪㈨樸K通過被動(dòng)靶向運(yùn)輸傳送到腫瘤細(xì)胞，明顯降低順鉑細(xì)胞毒性［22］。實(shí)驗(yàn)表明，大鼠體內(nèi)的順鉑PLGA納米?？沙掷m(xù)降解釋放，保持順鉑的血藥濃度，使藥物作用時(shí)間延長，不良反應(yīng)減輕，目前其靶向治療進(jìn)行正在研究中。

2.5 喜樹堿PLGA納米粒 喜樹堿屬于植物抗癌藥物，能穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ和DNA的共價(jià)化合物，形成三元可解離復(fù)合物，制造沖突模型造成DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。喜樹堿具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，對胃腸道腫瘤、膀胱癌、肝癌等均有一定療效。喜樹堿及其衍生物均具有pH依賴性和可逆的水解性，會從活性封閉內(nèi)酯環(huán)轉(zhuǎn)化為無活性的羥基羧化物形式，從而失去抗癌活性。9-硝基喜樹堿是喜樹堿的有效抗癌衍生物，具有生物pH值下的不穩(wěn)定性和水溶性低等特點(diǎn)，人體內(nèi)傳遞十分困難。Derakhshandeh等［23］研究發(fā)現(xiàn)9-硝基喜樹堿PLGA納米粒具有完整的生物活性且不易水解，體外持續(xù)釋放時(shí)間長，具有更優(yōu)越的抗癌細(xì)胞增殖活性。Mallery等［24］研究發(fā)現(xiàn)局部注射10-羥基喜樹堿PLGA納米粒在免疫接種的人類口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中具有較高的瘤內(nèi)藥物濃度，可顯著減小腫瘤體積。Miura等［25］發(fā)現(xiàn)喜樹堿PLGA納米粒具有更長的血漿保留時(shí)間。

2.6 曲普瑞林PLGA納米粒 曲普瑞林是黃體生成激素釋放激素的十肽類似物，用于治療性激素依賴性腫瘤?？山档痛冱S體生成激素產(chǎn)生，顯著降低睪丸激素水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞收縮或減緩生長。但其具有滲透性差、胃腸道首過效應(yīng)差、半衰期短等缺點(diǎn)。將曲譜瑞林包載在PLGA納米粒中可維持血藥濃度恒定，延長藥物作用時(shí)間，優(yōu)化其治療效果。

2.7 氧雜蒽酮PLGA納米粒 氧雜蒽酮是二苯并-γ-吡喃酮骨架形成的天然半合成雜環(huán)化合物，可通過抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，抑制腫瘤細(xì)胞的生長;其可通過溶劑置換制得，可包載更高濃度的氧雜蒽酮，物理穩(wěn)定性為3～4個(gè)月。其缺點(diǎn)為在不同碳分子上具有不同取代基［26］，水溶性差。

2.8 玫瑰紅PLGA納米粒 玫瑰紅現(xiàn)作為增敏劑用于黑色素瘤的治療中，其可通過界面沉積法包埋在PLGA納米粒中;藥物釋放呈雙相性，30 min內(nèi)在血清中測得50%的藥物釋放。與玫瑰紅比較，玫瑰紅納米膠囊在血液中的半衰期大大延長［27］。

3 展望

與傳統(tǒng)化療方法相比，納米藥物載體具有抗腫瘤活性強(qiáng)、作用時(shí)間長、生物相容性好、細(xì)胞靶向性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。PLGA因其自身的生物降解性及良好的生物相容性成為眾多材料中制備納米粒的首選。研究證實(shí)PLGA納米?？山档蛡鹘y(tǒng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，提高藥物治療效果，應(yīng)用前景較好。但目前研究仍處于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或初步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)階段，尚需要進(jìn)行完整的藥物動(dòng)力學(xué)、生物分布及毒性研究。

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