王懷洲 王寧利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心，北京100730)

原發(fā)性閉角型青光眼(以下簡稱閉青)是一組由于眼內(nèi)房水流出通道——房角慢性或急性關(guān)閉導(dǎo)致的眼壓慢性或急性升高繼而導(dǎo)致視功能損害直至盲目的疾病。由于人種的差異，閉青是我國乃至亞洲地區(qū)最常見的不可逆性致盲眼病，我國目前40歲以上人群閉青患者達1 010萬。以往由于對閉青發(fā)病機制認識不清，缺乏可行的早期干預(yù)方法及有效的治療手段，其致盲率高達37.5% ～75.0%。閉青已成為我國視覺健康領(lǐng)域最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一［1-4］。

長期以來，由于對閉青發(fā)病機制了解不清，缺乏適宜篩查技術(shù)及設(shè)備，導(dǎo)致閉青早期的檢出率低;手術(shù)合并癥高，中晚期患者治療效果差，結(jié)果致盲率居高不下。

針對上述問題，本項目歷經(jīng)20年，從回答和解決關(guān)鍵科學(xué)問題和技術(shù)問題入手，在闡明發(fā)病機制的基礎(chǔ)上建立了基于機制的分類體系，并基于新理論、新分類和新研發(fā)的技術(shù)創(chuàng)建了新的閉青防治體系并進行臨床應(yīng)用。

1 研究內(nèi)容

1.1 首次解決了閉青防治的關(guān)鍵科學(xué)理論問題，將閉青診斷分類從癥狀學(xué)分類提升到房角關(guān)閉機制分類

1.1.1 在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)閉青患者房角關(guān)閉機制呈多樣性并提出了以房角關(guān)閉機制為依據(jù)的分類體系

2000年，項目組在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn):閉青患者房角關(guān)閉與虹膜根部附著點靠前和(或)睫狀體前位和(或)周邊虹膜肥厚等因素相關(guān)，我國閉青的發(fā)病機制不同于西方人，房角關(guān)閉機制除瞳孔阻滯機制外，尚存在非瞳孔阻滯因素，且大多數(shù)病例往往是兩種機制或多種機制共同存在。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)提出了我國閉青房角關(guān)閉機制呈多樣性及多種機制共存的理論，建立了依據(jù)房角關(guān)閉機制的新的分類［5-10］。本項目組提出的分類體系首次將傳統(tǒng)依據(jù)癥狀學(xué)的分類提升到了發(fā)病機制的分類。根據(jù)此理論和分類體系，項目組建立起可滿足大型醫(yī)院眼科以及基層醫(yī)院眼科應(yīng)用的防治技術(shù)流程。

1.1.2 首次發(fā)現(xiàn)和閉青相關(guān)的，眼解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)基因

在以上工作基礎(chǔ)上，項目組在亞洲地區(qū)組織了8個國家的眼科學(xué)者對3 761名閉青患者和18 551名健康對照者進行了分子遺傳學(xué)研究，在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)與閉青發(fā)生相關(guān)的3個易感基因位點和4個相關(guān)基因，它們可能通過影響虹膜、睫狀體等的發(fā)育、調(diào)控并最終導(dǎo)致閉青，該發(fā)現(xiàn)為閉青發(fā)病機制提供了新的分子遺傳學(xué)理論支持，文章發(fā)表于 Nature Genetics雜志［11］。

1.2 國內(nèi)外首次研發(fā)出適于閉青診斷及篩查的關(guān)鍵設(shè)備及技術(shù)

1.2.1 國內(nèi)外首先研發(fā)出適于閉青診斷及篩查的全景成像的眼科專用高頻超聲生物顯微鏡

項目組研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全景超聲生物顯微鏡(UBM)，獲得發(fā)明專利2項，實用新型專利3項。在國內(nèi)外首次實現(xiàn)了活體人眼眼前段橫斷面圖像的實時動態(tài)捕獲并生產(chǎn)出具有此特點的新一代眼科專用高頻超聲生物顯微鏡，同時還設(shè)計了“便攜高頻超聲設(shè)備”，即滿足了基層的閉青篩查的需要。

1.2.2 創(chuàng)立了利用高頻超聲對高危狹窄房角和閉青房角結(jié)構(gòu)進行全景成像和評價的篩查技術(shù)，提高了篩查效率

本項目組對傳統(tǒng)的暗室激發(fā)試驗進行改良，應(yīng)用便攜高頻超聲建立了閉青篩查技術(shù)。改良后的UBM聯(lián)合暗室俯臥實驗將篩查敏感性由31.8%提高到68.2%，特異性提高到 100%［12-18］。

1.3 國內(nèi)外首次揭示了急性閉角型青光眼損傷的新分子機制，創(chuàng)立了急性閉角型青光眼的干預(yù)流程

本項目通過研究發(fā)現(xiàn)急性眼壓升高可以激活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層中PI3K/Akt和JAK/Stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這兩條通路的激活對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞具有保護作用，同時激活的視網(wǎng)膜中巨噬細胞，對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有損傷作用。在急性高眼壓造成的病理損害過程中有缺血再灌注機制，免疫因素參與急性眼壓升高引起的神經(jīng)元原發(fā)和繼發(fā)損傷。在此基礎(chǔ)上，在國內(nèi)首先設(shè)計了急性閉角型青光眼治療路徑。同時針對該路徑設(shè)計出一種可定量控制房水流出量的前房穿刺針，提高了該術(shù)式的安全性，避免了手術(shù)合并癥。閉青急性發(fā)作治療路徑在我國示范地區(qū)推廣后致盲率下降70%［19-22］。

1.4 在國內(nèi)首先提出閉青循序性治療模式，改良了手術(shù)技術(shù)，構(gòu)建適合中國人的慢性閉角型青光眼處理流程，提高了治療效果

1.4.1 閉青治療技術(shù)體系的建立與應(yīng)用推廣

小梁切除手術(shù)指征過于寬泛是我國閉青傳統(tǒng)治療模式中存在的主要問題，小梁切除手術(shù)帶來的術(shù)后合并癥，不但進一步增加了醫(yī)療費用，并且成為醫(yī)源性盲目的原因。近幾年，項目組研究發(fā)現(xiàn)激光周邊虹膜切除術(shù)、藥物治療可能成為閉青單獨或聯(lián)合治療的手段。激光、藥物、手術(shù)為改變上述模式提供了新的可能。通過系統(tǒng)評價篩選，首次提出“激光－藥物－手術(shù)”循序漸進性的治療模式。通過臨床推廣應(yīng)用評價后，小梁切除手術(shù)率從80%降低到14%，大大減少手術(shù)相關(guān)合并癥，改善了患者的生活質(zhì)量［23-27］。

1.4.2 晚期閉青治療技術(shù)體系的建立與應(yīng)用推廣

小梁切除術(shù)是晚期閉青藥物治療失控后的主要治療手段。針對慢閉手術(shù)最常見的合并癥——濾過過強和惡性青光眼，本項目組率先引進國外可拆除縫線技術(shù)，并對可調(diào)節(jié)縫線技術(shù)進行了改良，使其更適合于閉青小梁切除術(shù)，手術(shù)合并癥低于國外。改良后的可拆除縫線技術(shù)在全國推廣評價后，被超過50%的青光眼醫(yī)生采用，手術(shù)合并癥減少了50%。Meta分析結(jié)果表明，該方法大大提高了手術(shù)成功率［28-30］。

2 研究項目的推廣

本項目建立的新技術(shù)被列入衛(wèi)生部“十年百項”推廣項目，在河北、山東等22個省市進行推廣，覆蓋人群1.3億，超過100萬閉青患者受益。本項目研究共發(fā)表相關(guān)論文80篇，其中SCI論文32篇，發(fā)表在影響因子達35.532分的Nature Genetics雜志上，單篇文章最高引用頻次214次，總引用1 533次，他引1 344次，主編相關(guān)著作6部。研究成果已經(jīng)被世界青光眼聯(lián)合會共識，美國青光眼臨床指南、中國青光眼專家共識所引用，并用于指導(dǎo)閉青臨床診療工作。通過發(fā)表論文、撰寫書籍、全國學(xué)術(shù)會議、學(xué)習(xí)班與專題講座形式推動了閉青檢查技術(shù)在全國的推廣普及。相關(guān)研究成果獲中華醫(yī)學(xué)科技一等獎。

3 該項目的研究及推廣意義

閉青發(fā)病機制理論和新分類體系的建立，以及針對機制的治療模式和技術(shù)的應(yīng)用使我國閉青防治水平從沿用國外技術(shù)上升到了技術(shù)引領(lǐng)，推動了我國眼科水平的提升，增加了我國在國際眼科領(lǐng)域的影響力。

本項目組研發(fā)的全景超聲生物顯微鏡，滿足了我國閉青篩查和診斷的需要，迅速替代了國外產(chǎn)品，已裝備250家醫(yī)院，占國內(nèi)市場份額的85%。這一設(shè)備和依托技術(shù)的推廣應(yīng)用，一方面推動了眼科診斷技術(shù)的提升，同時也帶動了我國眼科高頻超聲企業(yè)的發(fā)展，產(chǎn)品已銷往十余個國家，使我國眼用高頻超聲行業(yè)躋身國際先進行列。

完成的3個大型眼病研究，為我國培養(yǎng)了38名眼科公共衛(wèi)生人才，提供了我國不同時期不同地區(qū)閉青橫斷面的患病率和縱向的發(fā)病率及危險因素等數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)為世界衛(wèi)生組織、國際防盲組織、我國防盲政策的制定提供了重要數(shù)據(jù)，閉青的防治已被納入WHO和我國十二五防盲規(guī)劃。

建立的閉青篩查和診斷新技術(shù)，使閉青篩查敏感性由31.8%提高到68.2%;在示范區(qū)推廣5年后，早期閉青干預(yù)貽誤率下降40%，小梁手術(shù)率由80%下降到14%，術(shù)后合并癥減少了50%，示范區(qū)致盲率降低至4.0% ～11.6%，減輕了閉青造成的社會負擔(dān)。

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