潘 虹 吳俊林 張 燁 任 蓉 李 躍 張 龍 綜述 黃國平 審校

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種以睡眠中反復(fù)出現(xiàn)上氣道狹窄或阻塞所致頻繁低通氣和/或呼吸暫停及睡眠片段化為特征的睡眠紊亂，常伴明顯鼾聲。國外資料顯示，OSAS在成年人中的患病率為3%～7%[1]，國內(nèi)調(diào)查顯示，OSAS的患病率為3.5%～9.6%，男性患OSAS的風(fēng)險明顯高于女性[2]。由于夜間睡眠質(zhì)量下降，患者常表現(xiàn)為明顯的嗜睡、疲勞感、注意力不集中和記憶力下降，繼而產(chǎn)生一系列軀體并發(fā)癥和心理功能紊亂[3]，影響生活質(zhì)量、社會功能及日常工作，其中最突出的不良后果是認知功能障礙[4]。因此，對OSAS患者認知受損進行早期識別并予以及時干預(yù)極為重要。

1 與OSAS相關(guān)的認知功能障礙

盡管關(guān)于OSAS患者認知功能受損程度的研究還未得出明確結(jié)論[5]，但研究表明，OSAS患者的認知功能在神經(jīng)心理測試上表現(xiàn)出明顯的損害[4-6]。以往研究將認知分為四個域：智力、記憶力、注意力以及執(zhí)行功能[7]，本研究采用相同的分類方法。

Aloia等[4]已報道全球關(guān)于OSAS患者智力功能方面的測試存在不足，專門探討OSAS對智力影響的研究相對較少。一項來自25個研究的meta分析顯示，與對照組及常模相比，OSAS患者智力功能沒有明顯受損[8]。另一項研究提示，OSAS患者在第九十個百分位數(shù)的智力功能評分保持正常的注意力，這表明擁有較高智力可防止OSAS患者其他方面的認知惡化[7]。

OSAS對記憶力影響的研究則更為普遍。盡管幾項研究已表明，OSAS患者短程和長程記憶均有損害[9-10]，但這些結(jié)果均不被上述meta分析支持[8]。更多最近的研究表明，與對照組相比，OSAS患者在口頭測試記憶而不是視覺記憶方面表現(xiàn)得更差[11-12]?？梢?，OSAS患者可能在記憶的某些方面表現(xiàn)出有損害。

OSAS患者有更高的發(fā)生交通事故的風(fēng)險[13]，這一發(fā)現(xiàn)促使研究者對OSAS患者的認知能力尤其是注意過程進行研究。模擬駕駛儀的設(shè)計是為了模擬真實的駕駛條件，從而測量個體的反應(yīng)時間與注意持續(xù)時間[14]。與模擬的對照組相比，OSAS患者表現(xiàn)更差[15]。OSAS患者和對照組之間的差異表現(xiàn)在傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測驗的注意力方面[12,16]，這些研究結(jié)果被上述meta分析證實[8]。

執(zhí)行功能作為認知領(lǐng)域的四分之一，是指更高層次的認知過程，包括解決問題、判斷、抑制轉(zhuǎn)移及認知靈活性[17]。一些研究表明，OSAS能顯著影響執(zhí)行功能[10,18]。一篇系統(tǒng)綜述表明，執(zhí)行功能可能是OSAS患者認知領(lǐng)域中受損最嚴重的，具體而言，患者在轉(zhuǎn)移、認知靈活性及計劃等方面均有受損[19]。盡管結(jié)果是錯綜復(fù)雜的，但多數(shù)文獻表明，OSAS患者的執(zhí)行功能在一定程度上受損。

2 OSAS患者認知功能受損的機制

目前已提出幾種OSAS患者認知功能受損的機制，導(dǎo)致這種受損的原因可能有多種，如年齡、肥胖、日間嗜睡、睡眠片段化、心血管疾病、晝夜節(jié)律紊亂及間歇性低氧血癥等[20]。事實上，研究者認為認知受損的機制因OSAS患者呈現(xiàn)出來的認知損害類型而異[21]。

日間嗜睡是OSAS患者認知功能障礙的原因之一，尤其是注意力和執(zhí)行功能方面[21]。研究表明，OSAS患者的慢反應(yīng)時間變長與主觀嗜睡增加相關(guān)[18]。中老年人群中的研究表明，過多的日間嗜睡將增加多個認知領(lǐng)域受損的風(fēng)險[22]。在研究CPAP治療對阿爾茨海默病(AD)患者認知功能的影響時發(fā)現(xiàn)，CPAP治療也能改善日間嗜睡癥狀[23]，這也許能解釋CPAP治療使總體認知功能的某些方面得以改善。

第二種機制認為OSAS患者認知功能障礙的原因是間歇性低氧血癥[5]。研究表明，與不伴低氧血癥的OSAS患者相比，伴低氧血癥的OSAS患者在認知功能測試時表現(xiàn)更差[16]。亦有研究表明，隨著OSAS患者低氧血癥程度的增加，其運動和解決問題的速度、視空間能力、認知靈活性及注意力有所降低，且隨著低氧血癥程度的增加，罹患癡呆及輕度認知功能損害的風(fēng)險也隨之增加[16-17,22-24]。這一機制在動物模型中已得到驗證，即低氧血癥與不良認知功能相關(guān)[25-26]。有研究者認為，間歇性低氧血癥加上睡眠片段化可能導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)變性，這也許能解釋OSAS患者執(zhí)行功能損害[27]。

此外，睡眠片段化是導(dǎo)致OSAS患者認知功能受損的另一重要機制[28]。睡眠覺醒次數(shù)是OSAS患者記憶受損的強預(yù)測因子[29]。老年OSAS患者中的研究表明，睡眠呼吸紊亂的次數(shù)與認知功能下降有關(guān)，且獨立于低氧血癥[30]。CPAP治療對AD患者認知功能影響的研究表明，CPAP治療也能改善深睡眠結(jié)構(gòu)，這也許就解釋了CPAP治療能使總體認知功能的某些方面得到改善[31]。動物研究也證明睡眠片段化與較差的認知功能相關(guān)[32]。

OSAS患者認知功能受損的另一機制就是晝夜節(jié)律失調(diào)。最近的縱向研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律失調(diào)與認知功能受損的嚴重程度相關(guān)[33]。與對照組相比，經(jīng)常經(jīng)歷時差的個體有皮質(zhì)醇水平的改變和記憶功能受損[34]。此外，動物實驗結(jié)果表明，晝夜節(jié)律紊亂使認知靈活性、學(xué)習(xí)和記憶能力降低[35-36]。研究亦表明，通過測量細胞因子和激素水平，OSAS患者晝夜節(jié)律已經(jīng)改變[37]。盡管我們不能在OSAS患者中直接檢測晝夜節(jié)律和認知功能，但確有研究表明晝夜節(jié)律紊亂可能會導(dǎo)致認知功能受損。

許多其他變量也可能影響OSAS患者的認知功能，OSAS與認知功能障礙有較多共同危險因素。隨著年齡的增長，OSAS的患病風(fēng)險增加[38]，而年齡也是認知功能障礙的危險因素。年齡除作為認知功能障礙和OSAS共同的危險因素外，年齡增加使患者易患系統(tǒng)疾病及導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[39]。肥胖作為OSAS的主要危險因素之一，與認知功能下降及罹患老年癡呆有關(guān)[40]。Pepperell等[41]研究顯示，心血管疾病，如高血壓和卒中是認知功能障礙和OSAS共同的危險因素，也認為是關(guān)聯(lián)認知功能障礙和OSAS的重要潛在中介因素。

3 CPAP治療對認知功能的影響

在不同樣本特征、設(shè)計以及隨機對照研究的情況下，CPAP治療對認知影響的部分研究認為，與對照組比較，CPAP治療組認知功能改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義[42-43]。另一方面，也有研究報道CPAP治療后注意力及執(zhí)行功能[20,44-47]差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其他的研究則報道經(jīng)CPAP治療后執(zhí)行功能的特定領(lǐng)域、注意力及神經(jīng)心理學(xué)測驗有所改善[42]。

采用被試內(nèi)設(shè)計的研究報道，在CPAP治療后認知功能有顯著改善。這些研究表明，在三個月及六個月的隨訪中，記憶力、注意力及執(zhí)行功能有改善[44,48]。采用病例對照研究的試驗中，與年齡匹配的健康對照組比較，OSAS患者經(jīng)CPAP治療后認知功能有所改善。具體而言，認知領(lǐng)域內(nèi)的記憶力、注意持續(xù)、運動速度及執(zhí)行功能方面均有改善[45]。

研究CPAP與認知的一個顯著特點是，研究的變異在于CPAP持續(xù)治療的時間。例如，一些研究調(diào)查經(jīng)CPAP治療一周后的認知改變[44]，而另一些研究則追蹤CPAP治療三個月后的認知改變[48]。有人認為，CPAP治療時間長短與認知功能改善程度之間不存在劑量反應(yīng)關(guān)系[45]。這與Gagnadoux等[42]研究結(jié)果一致，他們認為，盡管CPAP治療三周后認知功能有所改善，但治療三周和六周對認知功能改善的程度并無差異。與此相反，Engleman等[46]注意到，與對照組相比，CPAP治療三周后注意力持續(xù)改善，且在十二個月的后續(xù)治療中持續(xù)改善。

另一明顯的異質(zhì)性來源于不同的納入和排除標準，有的研究采用美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)指南來評估研究的可行性[42-43,46,48]，有的僅依據(jù)睡眠期間呼吸暫停發(fā)生的次數(shù)，而不論癥狀存在與否[49]。用呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分界來選擇病例在各研究中也有所不同，AHI≥5或AHI≥10均被用作標準來篩選病例[47,49]。問題在于很少有研究用納入/排除標準來建立樣本的基線認知狀態(tài)，而基線認知狀態(tài)可能在CPAP治療后的反應(yīng)上扮演了重要角色。此外，關(guān)于基線認知能力，如果一個樣本沒有明顯的特征，那么對研究者而言，將研究結(jié)果推廣到已知認知功能水平的人群就顯得十分困難。

CPAP治療依從性是本研究提出的另一個問題，許多OSAS患者不能正確地遵循規(guī)定的治療方案[50]。遺憾的是，很少有研究采用CPAP治療時包含參與者隨訪機制，而缺少這種隨訪，就不可能控制CPAP治療的非依從性問題帶來的混雜因素。含隨訪機制的研究報道，堅持CPAP治療三個月后認知功能明顯改善[48]。提示依從性是預(yù)測CPAP治療和認知改變關(guān)聯(lián)的一個重要因子。

該領(lǐng)域中最后研究的問題在于，許多神經(jīng)心理學(xué)測驗容易受操作的影響。研究表明[44]，采用替代的神經(jīng)心理學(xué)測驗時應(yīng)當減少潛在的操作的影響。然而，由于重測間隔時間不同，即使在研究對象內(nèi)交替使用，操作的影響也不可能完全消除。

綜上，CPAP治療對認知功能的影響，研究結(jié)果是多重復(fù)雜的。就CPAP治療的時間和治療后認知改變的程度而言，結(jié)果差異很大。事實上，有研究報道，CPAP治療對認知功能無影響[42-43]。其他多數(shù)研究則報道CPAP治療對OSAS患者的認知功能有一定(至少是輕度)的積極作用，尤其在持續(xù)注意、認知靈活性和短程記憶[44-45,50]。此外，多數(shù)研究者表明，CPAP治療的依從性是決定認知改善程度的重要因素[48]。

4 藥物干預(yù)對認知的影響

日間嗜睡常影響注意力。因CPAP治療對認知功能影響的研究結(jié)果各異，研究人員試圖通過藥物輔助來探討其對OSAS患者日間嗜睡可能的益處。非安非他明類興奮性藥物莫達非尼和阿莫達非尼是由美國食品和藥物管理局批準的用于改善OSAS患者日間嗜睡。在莫達非尼的試點研究中，長程記憶在治療兩周后得到改善[51]。后續(xù)的隨機對照試驗顯示，OSAS患者應(yīng)用莫達非尼治療3周和4周后，反應(yīng)時間、注意持續(xù)都明顯優(yōu)于安慰劑組[52]。在部分樣本中，對突然中止CPAP治療的病例隨機給予莫達非尼治療后，反應(yīng)時間和注意持續(xù)方面優(yōu)于對照組[53-54]。與對照組相比較，聯(lián)合CPAP和阿莫達非尼治療組[55-56]及單一阿莫達非尼治療組[24]在情景記憶方面均存在差異。總的來說，這些結(jié)果表明興奮性藥物可能有利于改善成年OSAS患者的注意力和記憶力。

5 小 結(jié)

OSAS因高患病率、低就診率及多系統(tǒng)損害可導(dǎo)致嚴重的臨床癥狀。研究表明OSAS患者智力、記憶力、注意力和執(zhí)行功能方面均有損害。而OSAS治療方面的研究結(jié)果因納入/排除標準、研究設(shè)計及治療療程不同而不同。為更好地探討OSAS患者認知功能下降的潛在機制需通過神經(jīng)影像學(xué)和動物模型來實現(xiàn)，OSAS患者病情隨時間演變情況亦需更多隨機對照試驗驗證。

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