北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（100061）王晨 王子佳 林華 薛玲

醫(yī)用手套作為重要的防護用無菌醫(yī)療器械，在生產(chǎn)過程中需要嚴格控制其質(zhì)量，防止不合格品出現(xiàn)以降低臨床上的使用風險。了解美國FDA審查指南對醫(yī)用手套的質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵要素，將有助于我國在質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）實施和檢查活動中關(guān)注其主要控制點。

1 設(shè)計控制

美國FDA要求外科手套有設(shè)計控制要求，而檢查手套沒有該要求。設(shè)計控制是為了確保器械設(shè)計滿足其聲稱的要求。設(shè)計輸入要求必須識別所有的期望性能、物理性質(zhì)、安全性和符合設(shè)計要求的屬性。設(shè)計輸入還包括標簽、包裝和生產(chǎn)要求。FDA認為貨架效期也是設(shè)計輸入的重要考慮因素。設(shè)計必須考慮的因素包括完整性和有效性；人的因素，疲勞性，潤滑，顏色和香味；長度，翻邊，型號和厚度；化學安全性；蛋白質(zhì)水平；針孔AQL；生物相容性；手套與血液和鹽，還有任何可能接觸到的化學物質(zhì)的相容性；環(huán)境相容性；包裝；標簽；特別標簽聲明；任何其他法規(guī)要求；專業(yè)組織的建議。手套說明書必須包含所有手套特性；阻隔性；包裝保護；運輸穩(wěn)定性；保存期限等。FDA要求醫(yī)用手套的設(shè)計驗證包括包裝設(shè)計，如松緊、長度、阻隔性（針孔）、蛋白質(zhì)殘留、化學殘留、生物相容性、正確的標簽和貨架效期。FDA建議盡可能采用公認標準中的測試方法進行測試。醫(yī)用手套的設(shè)計確認包括在實際使用狀態(tài)下確認評價手套的潤滑能力、松緊度、厚度、感覺、尺寸、形狀、質(zhì)感、穿戴能力、觸感、軟化缺陷、刺激缺陷、顏色、手套香味等使用者關(guān)心的因素。通常與已在美國上市的手套實質(zhì)性等同的手套不需要臨床試驗。如果需要進行臨床試驗，在人體試驗前應(yīng)選擇合適的實驗室進行動物試驗，如觀察皮膚過敏等。

2 文件控制

制造手套的文件程序應(yīng)包括以下內(nèi)容：設(shè)計；過程；原料、凝固劑、消泡劑、潤滑劑；標簽和包裝；顏色，香精，抗菌劑，防老劑，抗氧化劑；環(huán)境控制、設(shè)施設(shè)備、人員；生產(chǎn)和測量裝置；制造材料等。FDA建議文件程序包括以下內(nèi)容：按計劃清洗儲罐和設(shè)備；在混合過程中防止或減少氣泡；過濾混合聚合物溶液；檢查模具線；清洗模具線的每個周期；保護濕模具不會落入灰塵和碎屑；通過簾或關(guān)好門窗控制環(huán)境；保護浸漬槽，防止落入灰塵和碎屑；保持遮蓋和壁架來減少碎屑落入槽中；控制油質(zhì)和油的使用防止滴入槽中；檢查生產(chǎn)線和轉(zhuǎn)筒等確保沒有造成產(chǎn)品缺陷的震動和突出；清洗設(shè)備；清洗地面；保持地板或其他廢料排干；控制過濾槽功能；控制蛋白質(zhì)清洗/沖洗槽功能；控制氯化和中和；識別和控制成品手套防止混淆；分析缺陷手套并確定問題原因；個人衛(wèi)生如洗手等。FDA要求必須建立和保持程序來控制所有文件。

3 進貨檢驗和過程檢驗

手套組分是指作為成品手套一部分的材料，而生產(chǎn)材料是在生產(chǎn)過程中用到的材料，但不是成品手套的一部分。組分的質(zhì)量決定了成品手套的最終質(zhì)量。質(zhì)量好的原料在正常供應(yīng)狀態(tài)下可采用較少的檢驗，而新的材料需要大量的測試。對于外科手套，F(xiàn)DA要求保留設(shè)計歷史文檔，包括組分、生產(chǎn)材料等原料檢驗報告。原料的文檔說明應(yīng)充分的描述其特性，對于如潤滑粉末等組分，應(yīng)包括微生物限度要求。天然橡膠是一種生物材料，它受氣候、季節(jié)、地域環(huán)境因素的影響很大，且不同的屬也有所不同。所以FDA要求盡可能的提供橡膠來源的詳細說明來減少原料的固有變異性。FDA要求有明確的原料進貨檢驗接收準則，包括外觀、顏色、規(guī)格尺寸、機械穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)水平、粘度、純度、pH等。FDA要求原料的貯存應(yīng)防止受潮、受污染和蟲害，特別是乳膠和淀粉必須儲存在能夠防止微生物生長的環(huán)境下儲存。

FDA要求對浸漬混合物和手套進行過程檢驗來證明生產(chǎn)過程符合標準要求。過程檢驗可包括未干的混合物測試、浸漬混合物的情況（混合物是否準備好可以進行浸漬）、手套厚度、抗張強度、長度、手套水漏測試，而且應(yīng)對粉末進行檢驗。

4 過程控制

FDA要求生產(chǎn)企業(yè)必須建立過程控制程序，一般需確認的過程包括混合、浸漬、瀝濾、氯化、無菌包裝和滅菌等。FDA要求下列工序應(yīng)考慮過程控制：混合、熟化、浸漬、硫化、漂白、干燥、加入或去除粉末、漂洗，且需要控制可導致浸漬槽中產(chǎn)生氣泡的震動。不適當?shù)倪^程控制可能導致不合格產(chǎn)品。對于醫(yī)用手套生膠乳的處理、瀝濾和洗滌過程通常是用來減少或去除天然水溶性蛋白質(zhì)和有害物質(zhì)的方法。當消毒滅菌殘留物例如環(huán)氧乙烷需要被除去，應(yīng)說明如何進行通風解析。當在手套上加入淀粉來加速處理而在后續(xù)步驟中去除，必須明確檢驗程序來確保成品手套粉末的殘留符合標準要求。過程控制必須包含去除水溶性蛋白。去除水溶性蛋白可通過以下方法：減少或去除生膠乳中的蛋白；使用和控制前置瀝濾和后置洗滌過程；確保瀝濾槽和噴霧器或者洗滌槽水是流動控制的和持續(xù)更換的以防止蛋白飽和；在合適的時間進行瀝濾和洗滌。FDA要求在硫化之后進行洗滌，因為蛋白質(zhì)變?yōu)楦右兹苡谒以诩訜徇^程中蛋白質(zhì)移動到乳膠手套的表面，可以更容易有效的除去蛋白。生產(chǎn)企業(yè)必須確定瀝濾和洗滌水溫，因為所需溫度的變化取決于整體的混合、浸漬和硫化的參數(shù)。研究表明瀝濾水的純度和震蕩及總瀝濾時間比水溫更加重要。采用氯或相似物質(zhì)進行處理的乳膠手套改變了表面組分如水溶性蛋白，這種處理過程也可以清洗蛋白但會產(chǎn)生殘留物。

FDA要求必須建立并保持維護和清潔設(shè)備的日程表。手套模具必須按時進行常規(guī)清洗，因殘留物可導致手套上產(chǎn)生薄弱點和針孔。而生產(chǎn)設(shè)備的潤滑劑可能會落入浸漬槽中，所以必須檢查設(shè)備的多余潤滑劑且定期的清潔設(shè)備。

手套的生產(chǎn)區(qū)域必須控制污染因素。污染物包括灰塵、油漆碎屑、銹、淀粉殘留、蛋白質(zhì)殘留、微生物、濕氣、溫度和靜電等。若污染物源位于儀器上方，則必須采取遮蓋或封閉措施來消除碎屑的影響。生產(chǎn)車間必須有合適的構(gòu)造來防止、減少和控制污染物。FDA建議生產(chǎn)企業(yè)為化學合成手套建立單獨的生產(chǎn)線來防止蛋白質(zhì)污染。

FDA要求關(guān)注環(huán)境因素，如光照、通風、溫度、濕度、靜電、蟲害控制、微粒。如果用到滅鼠藥和殺蟲劑或其他類似的物質(zhì)，必須限制其使用并防止其對生產(chǎn)過程和器械的不良影響。在室內(nèi)使用殺蟲劑的時候必須遮蓋成品手套、水溶槽和其他相關(guān)措施。包裝和淀粉應(yīng)儲存在干凈、干燥、無蟲的環(huán)境，也應(yīng)防止橡膠發(fā)霉。FDA要求在受控環(huán)境下如密封罐（袋）中儲存淀粉等容易生長細菌的原料。FDA要求使用經(jīng)過濾的空氣來干燥已清洗或涂有凝固劑的手模，因為污染可能導致針孔。不能使用未過濾的空氣來冷卻或干燥成品外科手套，而且應(yīng)在開啟的窗戶和門上安裝簾來防止昆蟲。

菌落數(shù)也是重要的環(huán)境因素，無論無菌還是非無菌外科手套若未控制好菌落數(shù)都可能導致成品手套發(fā)霉。醫(yī)用手套，特別是加入淀粉的手套有助于微生物的生長。正確的過程控制必須包括購買低菌落數(shù)的淀粉；使用前適當?shù)谋４?；按?guī)定程序使用淀粉；冷卻粉漿或在粉漿槽中使用抗菌劑；抽樣檢查成品手套來確定不含多余的粉末；保持成品手套的清潔；建立和滿足成品手套的干燥要求；在環(huán)境中保護成品手套。臟的或受污染的水可能也是成品手套微生物的主要來源，所以應(yīng)監(jiān)視并處理在生產(chǎn)過程中使用的水來控制手套上的菌落數(shù)，特別是在末期工序例如硫化后的清洗過程。

5 成品檢驗

成品手套的檢驗應(yīng)證明手套達到生產(chǎn)接收準則，而評價通常包含過程檢驗和代表性樣品的檢驗。FDA要求在器械歷史文檔（DHR）中記錄成品手套批的評價時間，在這批手套出廠之前企業(yè)必須檢查和認可DHR。手套評價可以包括阻隔完整性（針孔和包含的殘片）；長度，寬度，厚度；重量；拉伸和抗張強度；袖口/卷邊；粉末和潤滑劑水平；制造材料殘留量的檢測和說明；蛋白質(zhì)或者過敏原的檢測和說明；水分含量或者干燥水平；裂口，邊帶或者折疊；包裝完整性；微生物限度；標簽；外觀，例如顏色和材料的一致性。企業(yè)在質(zhì)量體系文件中應(yīng)說明成品手套的測試方法和接收準則，包括抽樣方式和AQL。FDA要求參考標準測試方法，包括漏水測試、蛋白質(zhì)殘留、抗張強度和粉末殘留等。

6 不合格品控制

如果某批手套沒有達到標準要求，必須能夠有效識別不合格手套并且將它們放置在特別的區(qū)域防止混淆。如果不合格產(chǎn)品是用來調(diào)查則結(jié)果應(yīng)加入到糾正預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）。FDA要求應(yīng)記錄不合格品處置情況，記錄應(yīng)能證明產(chǎn)品或原料等是否返工或廢棄處理。

返工產(chǎn)品必須達到最初的標準要求。企業(yè)應(yīng)評價返工是否會給手套帶來不利的影響且應(yīng)記錄評價的結(jié)果。返工過程必須明確說明可返工的不合格類型，且需要記錄檢驗和處理方式。返工產(chǎn)品只有達到成品手套的接收準則才能合格，而且應(yīng)該能夠從已合格產(chǎn)品和原料中區(qū)別出返工產(chǎn)品。

7 標簽和包裝

FDA在質(zhì)量體系規(guī)范中對標簽和包裝設(shè)計有明確的要求，也適用于標簽和包裝操作。FDA要求同時進行的所有標簽和包裝操作應(yīng)進行隔離，確保這些在相似標簽或不同號碼和型號手套之間不會混淆。在混淆有可能發(fā)生的地方進行包裝和標識之前必須檢查生產(chǎn)區(qū)域和設(shè)備確保清理之前使用的手套和標簽材料。應(yīng)銷毀生產(chǎn)中未使用的已標有生產(chǎn)日期、截止日期等信息的標簽。在標簽操作之前，應(yīng)指定人員檢查標簽的準確性與器械基礎(chǔ)信息相一致，檢查必須包括截止日期。

醫(yī)用手套的有效初包裝設(shè)計和開發(fā)必須考慮到手套的特性、污染控制、滅菌過程、密封性、標簽、二次包裝、運輸、環(huán)境、貨架效期（截止日期）、最終用途和FDA法規(guī)要求。對于無菌手套，必須確認包裝操作過程。FDA要求既要保存無菌手套包裝的貯存和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)又要收集來自包裝供應(yīng)商的數(shù)據(jù)。