韓濤，聶彩云

·專家論壇·

肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

韓濤，聶彩云

肝硬化；腹水；發(fā)病機(jī)制

腹水是肝硬化常見的并發(fā)癥，也是臨床上腹水的常見原因[1，2]。新發(fā)肝硬化患者10年內(nèi)腹水的發(fā)生率高達(dá)50%～70%，腹水的出現(xiàn)被視為肝硬化病程的一個重要轉(zhuǎn)折點，是肝硬化疾病進(jìn)展和肝功能失代償?shù)闹匾憩F(xiàn)。肝硬化患者腹水的發(fā)生不但會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降[3]，而且與肝硬化的其他并發(fā)癥如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等密切相關(guān)。肝硬化腹水還與不良預(yù)后相關(guān)，1a病死率約為15%，5a病死率則高達(dá)44%[4]。對肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的研究以及新的治療方法的探索有助于改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。然而，目前肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。

1 肝硬化腹水形成的主要病理生理學(xué)學(xué)說

一般認(rèn)為，肝硬化腹水是肝功能減退和門靜脈高壓的共同結(jié)果，腹水形成的機(jī)制涉及多方面的因素：（1）門靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少而漏入腹腔，是腹水形成的決定性因素；（2）有效循環(huán)血容量不足，腎血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎小球濾過率降低；（3）低白蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，毛細(xì)血管內(nèi)液體漏入腹腔或組織間隙；（4）肝臟對醛固酮和抗利尿激素滅活作用減弱，導(dǎo)致水鈉潴留；（5）肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔，參與腹水的形成。

有關(guān)肝硬化腹水形成的主要學(xué)說包括充盈不足學(xué)說、泛溢學(xué)說、周圍動脈擴(kuò)張學(xué)說和腹水形成前相學(xué)說。這些學(xué)說各有特點，并不是完全對立的，而是具有一定的相關(guān)性。（1）充盈不足學(xué)說（underfilling theory）認(rèn)為門脈高壓和低蛋白血癥是腹水形成的始動因素，毛細(xì)血管床Starling平衡被破壞，血管內(nèi)液及肝淋巴液漏入腹腔。有效循環(huán)血量減少，繼而激活交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosteronesystem，RAAS），水鈉重吸收增加，進(jìn)一步加重腹水的形成[5]。但充盈不足學(xué)說的缺陷在于，研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血容量并不降低，反而高于非肝硬化者[6]。（2）泛溢學(xué)說（overflow hypothesis）認(rèn)為水鈉潴留是腹水形成的始動因素，血容量增加并溢漏入腹腔，形成腹水[7]。泛溢學(xué)說的缺陷在于，水鈉潴留、血容量過多理論上應(yīng)該抑制交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)的活性，與肝硬化患者交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)的激活并不相符。（3）周圍動脈擴(kuò)張學(xué)說（peripheral arterial vasodilation theory）認(rèn)為周圍動脈血管擴(kuò)張是腹水形成的始動因素，門脈高壓導(dǎo)致體內(nèi)一氧化氮（NO）等血管活性物質(zhì)增加，誘發(fā)內(nèi)臟動脈擴(kuò)張，導(dǎo)致動脈充盈不足，從而激活交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)，引起水鈉潴留、血容量增加以及血管過度充盈，并與低蛋白血癥、淋巴管擴(kuò)張、淋巴液回流障礙等因素共同誘發(fā)腹水形成[8]。（4）腹水形成前相學(xué)說（forward theory of ascites formation）是近年來在周圍動脈擴(kuò)張學(xué)說基礎(chǔ)上，建立的腹水形成新學(xué)說。該學(xué)說結(jié)合了動脈充盈不足和正向反饋內(nèi)臟毛細(xì)血管壓力和濾過增加、淋巴液生成增加，同時考慮了動脈充盈不足和內(nèi)臟血管滿溢兩方面的因素在腹水形成中的作用。認(rèn)為肝硬化、門脈高壓所引起的內(nèi)臟動脈擴(kuò)張是腹水形成的原因，一方面直接影響內(nèi)臟微循環(huán)，促進(jìn)微循環(huán)毛細(xì)血管壓和濾過系數(shù)增加，導(dǎo)致內(nèi)臟淋巴液形成和回流增多，另一方面內(nèi)臟動脈擴(kuò)張、充盈不足可通過神經(jīng)、體液因素誘導(dǎo)體內(nèi)水鈉潴留，最終導(dǎo)致腹水的形成[9]。

2 肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

上述學(xué)說試圖從不同的角度來闡釋肝硬化腹水的發(fā)生，但都不足以完全解釋肝硬化腹水形成的機(jī)制，且隨著肝硬化嚴(yán)重程度的進(jìn)展，參與肝硬化腹水形成及進(jìn)展的因素更為復(fù)雜。近年來，在門脈高壓與內(nèi)臟血管擴(kuò)張、血液動力學(xué)紊亂、腎臟因素、淋巴系統(tǒng)、內(nèi)毒素血癥等方面也取得一定的進(jìn)展。2.1門脈高壓、內(nèi)臟血管擴(kuò)張與腹水形成門脈高壓和內(nèi)臟血管擴(kuò)張是肝硬化腹水形成的主要病理生理學(xué)機(jī)制。在肝硬化患者，肝內(nèi)血管阻力增加導(dǎo)致門脈高壓，門脈高壓的發(fā)展又會影響肝外內(nèi)臟循環(huán)和體循環(huán)的平衡，引起側(cè)支循環(huán)的形成和動脈血管擴(kuò)張。高動力循環(huán)狀態(tài)、入肝血流量增加加劇門脈高壓的發(fā)展，從而導(dǎo)致腹水的形成[10]。

門脈壓力由肝血管阻力和門靜脈血流量兩方面因素決定，影響肝血管阻力的因素主要包括解剖和功能兩個方面。解剖學(xué)因素為肝硬化導(dǎo)致的肝內(nèi)血流關(guān)系紊亂，功能學(xué)因素包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、擴(kuò)血管物質(zhì)減少、血管收縮物質(zhì)增加、肝星狀細(xì)胞（HSCs）的激活、肝內(nèi)血管生成等。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)血管舒縮調(diào)節(jié)缺陷、炎癥、纖維化以及肝再生不全，加重肝硬化和門脈高壓[11，12]。NO是最重要的血管擴(kuò)張劑，肝硬化患者肝竇內(nèi)皮細(xì)胞NO生成減少，但是內(nèi)臟及體循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞生成NO增多，造成肝竇壓力增高，而內(nèi)臟及體循環(huán)血管擴(kuò)張[13]。內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)如內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺和白三烯等，會增加肝竇阻力[14]。血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在COX-1催化下產(chǎn)生的血管收縮物質(zhì)，在肝硬化患者中TXA2生產(chǎn)增加，肝內(nèi)血管血流阻力增加。研究發(fā)現(xiàn)血栓素A2受體抑制劑或COX-1抑制劑可以降低硬化肝臟增加的血流阻力[15,16]。HSCs的活化在肝纖維化形成的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，HSCs激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞可增加肝竇局部血管阻力[17]，而且激活的HSCs對血管擴(kuò)張物質(zhì)如NO反應(yīng)性降低[18]。此外，肝內(nèi)血管生成可導(dǎo)致肝內(nèi)血流紊亂，也增加了肝內(nèi)血管阻力[19]。

門脈高壓早期即可引起循環(huán)擴(kuò)血管物質(zhì)的增加以及向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞神經(jīng)體液信號的增加[20]。研究證實，內(nèi)臟血管擴(kuò)張的發(fā)生早于鈉水潴留[21]。在動物模型以及門靜脈高壓患者中，內(nèi)臟動脈血管擴(kuò)張導(dǎo)致全身血管阻力降低、動脈血壓降低以及交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)的激活和抗利尿激素的釋放。系統(tǒng)性的血管擴(kuò)張可造成血管擴(kuò)張物質(zhì)的過量蓄積或者血管對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性降低[11，22]。門脈高壓引起內(nèi)臟及體循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，輕微的門靜脈壓力升高就可以引起腸道血管內(nèi)皮生長因子升高，腸道微循環(huán)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)升高[23～25]。Ferguson et al研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）與肝硬化腹水患者周圍血管張力的調(diào)節(jié)有關(guān)[22]。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和腎上腺髓質(zhì)素是有效的血管擴(kuò)張神經(jīng)肽，其在肝硬化患者特別是腹水和肝腎綜合征（HRS）患者中水平增加。這些血管活性物質(zhì)在血流動力學(xué)改變的初始階段、疾病發(fā)展和最終腹水形成階段均發(fā)揮重要作用。系統(tǒng)性的血管擴(kuò)張還與機(jī)體對去甲腎上腺素、血管緊張素-Ⅱ、血管加壓素、NO等血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性降低有關(guān)。

2.2 血液動力學(xué)變化與腹水形成研究發(fā)現(xiàn)，反映心功能的指標(biāo)氮末端-前體腦鈉肽（NT-pro-BNP）在肝硬化患者血清中顯著升高，并且與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，肝硬化腹水患者血清NT-pro-BNP水平顯著高于代償期肝硬化患者[26]，提示心臟因素與肝硬化腹水密切相關(guān)。肝硬化內(nèi)臟血管擴(kuò)張等血流動力學(xué)的改變可導(dǎo)致高動力循環(huán)狀態(tài)，表現(xiàn)為心輸出量增加、心率增加、系統(tǒng)性血管阻力降低和動脈壓降低。一方面，心輸出量的增加曾被認(rèn)為是調(diào)節(jié)有效血容量的重要方式，但是全身血管阻力的降低仍會造成動脈充盈不足，并且隨著疾病的進(jìn)展，缺血狀態(tài)更加嚴(yán)重，血液動力學(xué)的異常是肝硬化相關(guān)并發(fā)癥如肝腎綜合征、肝肺綜合征、組織缺氧的重要病理學(xué)基礎(chǔ)；另一方面，高動力循環(huán)狀態(tài)導(dǎo)致循環(huán)血容量的增加，加重門靜脈高壓，同時由于胃腸道和肝臟血流量占心輸出量的1/3，高動力循環(huán)狀態(tài)直接或間接地加重肝硬化兩大并發(fā)癥靜脈曲張破裂出血和腹水的進(jìn)展。通過增加內(nèi)臟血管阻力和減少心輸出量來改善高動力循環(huán)狀態(tài)，是治療肝硬化門脈高壓的藥理學(xué)基礎(chǔ)[27]。但隨著肝硬化的進(jìn)展，尤其在伴有頑固性腹水的終末期肝硬化患者，心臟代償功能嚴(yán)重下降，可以導(dǎo)致重要臟器灌注不足，β受體阻滯劑可降低該類患者的生存率。

2.3 腎臟因素與腹水形成在肝硬化門脈高壓早期，可能已經(jīng)出現(xiàn)腎功能不全，肝腎相互作用學(xué)說認(rèn)為肝功能不全和門靜脈高壓引起的肝腎神經(jīng)反射在肝硬化腹水形成中為始動因素。該學(xué)說把肝硬化腹水發(fā)展分成4個階段：即腹水前期、反應(yīng)性腹水期、頑固性腹水期和肝腎綜合征期。肝硬化血液動力學(xué)異常、動脈充盈不足、有效循環(huán)血容量減少以及神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致腎臟血管收縮、腎臟血量減少，最終導(dǎo)致肝腎綜合征的發(fā)生。在腎臟參與肝硬化腹水發(fā)生機(jī)制研究方面，前列腺素、血管加壓素與水通道蛋白（AQP）等因素是近年來研究的熱點。

2.3.1 前列腺素給予肝硬化腹水患者非甾體抗炎藥物（NSAIDs）可以觀察到明顯的尿量減少、尿鈉排出減少、腎小球濾過率降低及腎血流量降低。在不伴有RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的代償期肝硬化患者，使用NSAIDs藥物一般不會損害其腎功能。在伴有腹水和高血漿抗利尿激素的肝硬化患者使用前列腺素抑制劑阿司匹林會造成腎臟排水能力的顯著下降。Marta LoA pez-Parra et al研究表明，在肝硬化腹水大鼠腎臟中可同時檢測到COX1和COX2，而COX1的表達(dá)水平?jīng)]有變化，肝硬化大鼠腎功能的維持主要依賴于COX-1衍生的前列腺素的作用[28]。

2.3.2 水通道蛋白與血管加壓素AQP是肝硬化患者腎臟調(diào)節(jié)水排泄的重要通道，AQP在肝硬化尤其在伴有腹水患者體內(nèi)明顯升高[29]，水通道蛋白2（AQP2）是腎臟水重吸收的重要因素[30]。已有大量研究證實血管加壓素與肝硬化腹水的形成關(guān)系密切，門脈高壓患者內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致的有效血容量不足，刺激壓力感受器導(dǎo)致血管加壓素（AVP）的釋放，后者作用于其受體，發(fā)揮抗利尿作用。研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化腹水大鼠模型中，腎臟AQP1和AQP2蛋白水平與正常大鼠相比顯著上調(diào)，特利加壓素能顯著下調(diào)AQP2水平[31]。同時有研究表明在肝硬化患者中AQP1基因多態(tài)性影響機(jī)體的水潴留[32]。肝硬化患者排自由水的能力下降，主要與血管加壓素（抗利尿激素）分泌增加有關(guān)，血管加壓素與腎臟集合管基側(cè)膜上的V2受體結(jié)合，被激活的V2受體刺激AQP 2合成，AQP2在內(nèi)膜上形成孔道，使游離水能夠從集合管的內(nèi)腔進(jìn)入細(xì)胞，然后進(jìn)入血液，選擇性拮抗V2受體藥物托伐普坦可抑制腎小管對水的重吸收，具有清除自由水的利尿效果[33]，但其治療肝硬化腹水的長期療效及安全性需要進(jìn)一步觀察。

2.4 淋巴系統(tǒng)與腹水形成肝硬化患者肝臟淋巴液產(chǎn)生明顯增加，其淋巴系統(tǒng)異常與腹水形成關(guān)系密切[34]。肝硬化腹水大鼠淋巴系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)上調(diào)，可引起淋巴管結(jié)構(gòu)重塑，而eNOS抑制劑能夠改善淋巴管結(jié)構(gòu)異常，減少淋巴液的蓄積和腹水的產(chǎn)生[35]。

2.5 內(nèi)毒素血癥、益生菌與肝硬化腹水在失代償期肝硬化患者，由于肝實質(zhì)細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞功能嚴(yán)重受損、門體靜脈分流和腸道黏膜功能受損、腸道菌群失調(diào)或移位等原因，來自腸道的革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外層的脂多糖易進(jìn)入體循環(huán)而導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥。肝硬化伴腹水大鼠血漿內(nèi)毒素水平顯著高于肝硬化不伴腹水動物，顯示內(nèi)毒素血癥在肝硬化腹水形成中有可能起著重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌群有助于降低肝硬化腹水患者肝靜脈壓力梯度和心率，增加其血管阻力和平均動脈壓，改善肝內(nèi)和全身血流動力學(xué)的異常[36]。

總之，肝硬化腹水是反映肝硬化疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志之一，與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。肝硬化腹水的發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明，同時臨床上肝硬化腹水患者可合并腫瘤、結(jié)核桿菌感染等其他疾病，導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜。腹水的出現(xiàn)不僅降低了患者的生活質(zhì)量，同時增加了患者的病死率。對肝硬化腹水形成機(jī)制的深入探討，必將有助于提高肝硬化腹水的臨床治療水平，從而進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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（收稿：2014-04-28）

（校對：陳從新）

Pathogenesis of ascites formation in liver cirrhosis

Han Tao，Nie Caiyun.

Liver cirrhosis；Ascites；Pathogenesis

’s address】Department of Hepatology，Third Central Hospital，Tianjin Institute of Hepatobiliary Diseases，Tianjin Key Laboratory of Artificial Cells，Tianjin 300170，China.E-mail:hantaomd@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.002

300170天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科/天津市肝膽疾病研究所/天津市人工細(xì)胞重點實驗室

韓濤，教授，主任醫(yī)師，副院長，博士生導(dǎo)師。長期從事肝病等內(nèi)科疾病的臨床與基礎(chǔ)研究，先后承擔(dān)國家及省部級科研課題10余項，在國內(nèi)外專業(yè)期刊發(fā)表論文80余篇，參加編寫教材及專著10余部。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會常委、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會委員、天津市醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員、天津市醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會副主任委員、天津市中西醫(yī)結(jié)合肝病分會副主任委員，擔(dān)任國內(nèi)外10余種專業(yè)雜志編委。E-mail:hantaomd@126.com