急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種發(fā)生在B或T細胞系中未成熟淋巴細胞或淋巴祖細胞的造血系統惡性腫瘤,其特點是異質性大。以往常常認為ALL的患病高峰主要發(fā)生在2～5歲的兒童中,但隨著人均預期壽命的延長,白血病發(fā)病率也逐漸增高,60歲開始達到第2個發(fā)病高峰,因此老年ALL群體將逐漸超出我們的預期。美國1975～2007年間的數據顯示在整個ALL患者群體中,大約有30%的ALL發(fā)生在>60歲的老年人中[1]。預計到2030年美國可能有近67%的白血病人年齡>65歲[2]。因此老年ALL人群勢必將逐年擴大,其診斷與治療重要性毋庸置疑。本文對近年來老年ALL的診斷與治療進行回顧與總結。

1 老年ALL的生物學特征

ALL免疫表型及核型的差異比較中,與<60歲的患者相比,>60歲的患者更易患急性B淋巴細胞白血病,前者是59%～66%,后者是75%～89%。而<60歲的患者更易患急性T淋巴細胞白血病(29%)。同時有高達69%的老年ALL表達CD34,提示老年ALL病變水平更接近多能造血干細胞階段[3]。

細胞遺傳學異常是ALL獨立的預后因素。(Ph+)t(9;22),t(8;14),t(14；18)或復雜畸變的概率隨著年齡增長而增加,特別是Ph(+)ALL在老年患者中占24%～36%,而年輕人這一比例為15%～19%[4-5]。

分子生物學特征中最常見的MLL基因重排是MLL-AF4。伴MLL基因(11q23)重排的ALL多為pro-A或pre-B表型,此型極易發(fā)生中樞神經系統白血病(CNSL),預后極差,研究結果顯示老年組的發(fā)生率與年輕組相似。而BAALC基因與Ph(+)一樣,易出現于老年人,它常常預示更短的生存期,且不受BCR-ABL1或MLL-AFF1的影響[6]。而對于T-ALL中Notch1通路激活子Notch1或FBXW7基因的突變,以及B-ALL中常出現的IKZF1基因缺失或突變,對預后的影響目前還沒有定論。

2 老年ALL的臨床特征

與疾病快速進展相關的臨床特征,如高白細胞計數、縱隔腫瘤或其他器官受累,在老年ALL患者中似乎不那么常見,甚至“緩慢發(fā)展型”ALL只在某一些病例中可以見到[5-8]。還有研究發(fā)現,在老年ALL患者中,男性的發(fā)生率更低[9]。繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征(MDS)或其他惡性疾病的ALL變得越來越重要,尤其是在老年患者中,一旦疾病發(fā)作,老年患者的臨床狀態(tài)更易惡化。到目前為止,這方面可供參考的數據非常有限。

另有2項研究表明,相比年輕患者,有30%～43%的老年ALL患者(>60歲)會有2個或更多的臨床癥狀[4-5]。

3 影響老年ALL預后的因素

日益增長的年齡本身就是影響ALL治療效果最主要的預后因素[10-11],因為中老年患者會表現出更多加重疾病的問題。但是影響年輕ALL患者復發(fā)的高危因素很可能也適用于中老年患者,例如早期和成熟T-ALL、前B-ALL、高白細胞計數和Ph(+),然而,這些預測值在一定程度上被死亡風險大大減弱了[12]。微小殘留病灶(MRD)的評估已經證明在年輕患者中不管是否繼續(xù)大劑量化療都與>90%的復發(fā)率有關,但是幾乎沒有有關MRD的預后影響數據可用于評估中老年患者[13]。有一項研究表明,在中老年患者中,接受第1次鞏固化療后,有68%分子生物學緩解的患者可保持完全緩解(CR)狀態(tài),而沒有達到分子生物學緩解的只有11%可以達到CR[14]。因此,老年患者MRD的前瞻性評估是非常有必要的,這樣可以對那些合適的患者確定其他治療方法。

研究表明在ALL患者中,高死亡率與出血及感染有關[15-16]。GMALL研究把老年患者白血病發(fā)生之前的合并癥評分、年齡、身體狀態(tài)看做對早期死亡有重要影響的預后因素[14]。

4 老年ALL化學藥物治療的策略

獲得CR是ALL患者長期生存的前提。以往報道中老年ALL的CR在45%～62%之間,中位生存時間為5～10月,也有報道中位生存時間達24月。Kantarjian等[17]報道對ALL患者應用Hyper-CVAD誘導方案,在≥60歲的患者中,CR僅為80%,5年總存活率(OS)為17%,而40～59歲患者CR為94%,5年OS為30%。因此,誘導治療是最關鍵的階段。但目前尚缺乏大型臨床試驗對老年ALL提出適合的誘導方案。臨床上老年ALL患者治療往往是以潑尼松、長春堿類藥物為基礎,加或者不加環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物。如VP方案(長春地辛+潑尼松),VDP方案(長春地辛+柔紅霉素+潑尼松)。國內王婧等[18]的一項針對≥55歲的ALL治療的回顧性研究認為CVDP(環(huán)磷酰胺+長春地辛+柔紅霉素+地塞米松)誘導化療方案能顯著提高CR率,是獨立影響無疾病生存期(DFS)的有利因素,而進行的鞏固治療也是獨立影響DFS及OS的有利因素。但老年ALL患者常采用減低劑量化療,張閏等[19]的研究結果顯示,>50歲患者誘導緩解期間病死率顯著高于<50歲組,60%的死亡原因是化療后嚴重骨髓抑制所致的重癥感染,此外有心、肺和腎衰竭、出血等。因此,老年ALL患者往往不能耐受常規(guī)劑量化療,化療后骨髓抑制期長,感染難以控制,并且臟器功能衰竭發(fā)生率高于非老年患者。盡管EWALL研究成功地使用高強度劑量使老年患者的CR率得到提高,但同時其生存率卻隨之下降[20]。因此高強度治療在老年ALL患者中存在諸多風險,是否受益需進一步評估。

進一步的鞏固治療中,目前對高危成人ALL患者治療的選擇,意見趨于一致,由于誘導緩解后極易復發(fā),故建議在第一次完全緩解(CR1)后進行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)。但標危成人ALL患者進行allo-HSCT的具體時機和適應證未完全確定。allo-HSCT能顯著改善成年ALL的生存,5年OS達53%,5年無事件生存率可達64%,復發(fā)率降至15%。但allo-HSCT中的主要受益者為年輕和低危患者,老年人獲益非常有限。王婧等[18]研究顯示,對于中老年患者,進行HSCT治療,改善生存的意義并不明顯,死亡原因5/6為移植相關死亡。

以上結果提示,老年ALL治療應在危險分層的基礎上,盡量以個體化原則進行。對高?；颊呷詰M可能采用成人強化方案,必要時使用非清髓性骨髓移植(HSCT)或更為安全有效的新藥,但治療風險偏大。對預后良好的老年ALL,則應以提高生存質量為目標,實行個體化治療,在臨床上決定患者的長期治療規(guī)劃時,需全面權衡HSCT或藥物治療可能帶來的利弊,慎重決定。

5 Ph(+)的老年ALL的治療

對于大部分Ph(+)的老年ALL患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是非常有效的治療方法?，F在,Ph(+)的老年ALL患者比Ph(-)的患者更容易獲得CR。在傳統誘導治療之后使用伊馬替尼和化療相結合的方案可以提高Ph(+)老年患者的治療效果[21-23]。

到目前為止,關于Ph(+)的老年ALL患者的最大的一項前瞻性研究采用了EWALL的主要化療方案,即長春新堿、地塞米松和達沙替尼(140 mg/d)作為誘導方案、鞏固治療和維持治療的同時,間歇性地使用達沙替尼。在71例患者中,CR率為94%,并且3年隨訪的生存率為45%,這一結果給人們帶來了希望。在誘導治療和鞏固治療之后,MRD持續(xù)>0.1%的緩解期只有5月。達沙替尼顯示出較好的抗白血病活性,但是一旦復發(fā),則可以觀察到T135I突變的頻率增加[24]。

伊馬替尼不能通過血腦屏障,因此,預防Ph(+)的ALL患者的中樞神經系統(CNS)復發(fā)是有必要的。但是,鞘內治療的次數和方式仍沒有統一的答案,尤其是老年患者,鞘內治療可能會增加硬膜下血腫的風險。因此,鞘內注射應該在特殊的預防措施下進行。

總體來說,單用TKIs可用于Ph(+)的中老年患者的誘導治療,其主要的優(yōu)勢在于可以降低早期死亡率。然而,單藥治療ALL這類高增殖性的疾病或許會增加發(fā)生耐藥的風險。因此,大部分病人在使用TKIs單藥治療后如果不進行HSCT的話最終都會導致復發(fā)。與之相反的是,在身體狀況不佳的患者,TKIs治療可以延長患者的生命,并且可以提高生活質量。對于身體狀況良好的Ph(+)的老年ALL患者,TKIs聯合減量的誘導治療之后進行最佳強化治療可能是比較好的選擇。EWALL試驗證明二代TKIs如達沙替尼和尼洛替尼可能會提高療效。識別分子學緩解好壞及更換TKIs是有必要的,而且Ph(+)的老年ALL患者適合進行低強度的HSCT。在MRD陰性的Ph(+)的老年ALL患者中,可以考慮行自體造血干細胞移植后予TKIs維持治療。這些都是初步的數據,但是進一步探討HSCT是很有必要的。

6 老年ALL的支持治療

老年ALL患者并發(fā)癥較多,藥物相關不良反應增高,骨髓儲備功能和恢復能力降低,因而化療后血液系統和非血液系統毒性較大,導致誘導治療期間治療相關死亡率較高,因此,要高度重視強有力的支持治療和對并發(fā)癥特別是感染和出血的有效防治。

在老年患者中,高死亡率和并發(fā)癥也見于姑息治療方案。治療中老年ALL患者最大挑戰(zhàn)是降低早期死亡率,同時避免降低治療效果?？紤]到上述風險,老年患者需要最佳支持治療。在化療期間使用粒細胞集落刺激因子可能會減輕粒細胞減少癥的發(fā)生并且降低感染相關死亡率?？股仡A防治療處于中心地位,但是抗真菌治療尤其是使用唑類抗真菌藥對ALL感染治療需要慎重,注意其導致額外的毒性,尤其是與長春新堿類合用時。

7 老年ALL患者的治療新選擇

ALL細胞表達多種抗原,如CD33、CD22、CD19、CD52,這些可能是抗體治療的目標。大多數中老年患者易患B前體ALL。在這些亞型中,約一半的患者原始細胞表達CD20抗原。有研究報道,在CD20+的年輕患者,化療和利妥昔單抗相結合的治療是一個有效的方案。

一種新的有效的方法是采用雙特異性CD19抗體(blinatumomab),它可能有增強細胞毒性T細胞裂解CD19+的白血病細胞的作用。據報道，在19例難治性病例中,即在經過高強度化療后達到長期MRD存在的血液學緩解,應用特異性CD19抗體，分子學緩解率為84%[25]。

在復發(fā)的CD22+的ALL患者中,CD22介導的共價抗體奧英妥珠單抗(inotuzumab)可誘導18%的CR和39%的骨髓緩解[26]。藥物毒性似乎是可以控制的,并且4周內死亡率為4%。未來使用抗體治療的成功將取決于與化療方案的巧妙結合,其目標是獲得長期緩解。

其他一些新的藥物旨在優(yōu)化老年患者的治療[27-28]。奈拉濱(nelarabine)主要用于在有效的治療之后復發(fā)的老年T-ALL患者。脂質體阿糖胞苷鞘內應用主要用于CNS復發(fā)的ALL,盡管與全身神經毒性方案聯合應用,仍可以看到嚴重的不良反應,但在部分患者中可以顯示出有效性及耐受性。脂質體阿糖胞苷對預防CNS復發(fā)是有效的,因為與常規(guī)鞘內療法相比,它可以減少鞘內注射的次數,減少全身性毒性。長春新堿脂質體是另一種有效的藥物,尤其針對老年患者。治療效果仍取決于脂質體包封是否可以增加劑量強度,減少神經毒性的風險這一主要問題。苯達莫司汀可能會有效,因為它對老年B細胞淋巴瘤患者毒性不高,并且有治療效果。將來,不同作用機制的新藥將與化療相結合,例如蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、去甲基化藥物或針對ALL亞群的Flt3抑制劑或Iak-2抑制劑等靶向藥物。目前,這些復合物或者為臨床試驗有效,或者用于對標準化療無效的個別患者,包括分子學治療失敗的患者。

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