熊峰，周毅，趙娟,3

神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在酒精誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的作用

熊峰1，周毅2，趙娟1,3

過量酒精攝入可引起體內(nèi)生物酶活性改變，導(dǎo)致機體新陳代謝功能改變。酒精是親脂性小分子物質(zhì)，容易透過血腦屏障作用于腦部，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。其機制可能為：酒精影響中樞某些神經(jīng)遞質(zhì)的含量，改變受體的活性，還可能與神經(jīng)遞質(zhì)生成有毒性的生物堿。

酒精；神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)遞質(zhì)；受體

酒精是一種在體內(nèi)可自由擴散且氧化、排泄緩慢的物質(zhì)，與大腦及神經(jīng)系統(tǒng)有較強親和力。過量飲酒或長期酒精依賴，可致大腦、神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。孕期或幼年期酒精暴露，會對子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生致畸影響，嚴(yán)重時甚至致死[1,2]。神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的信息傳遞物質(zhì)，對維持神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能至關(guān)重要。研究表明，酒精對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷與腦組織神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的異常有關(guān)[3]。但神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在酒精誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的具體作用機制還不明確，本文就這一領(lǐng)域中的一些觀點做簡要綜述。

1 影響神經(jīng)遞質(zhì)的含量

1.1 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。谷氨酸（glutamic acid，Glu）是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其含量的改變可引起神經(jīng)活動的異常。動物實驗證明，急性酒精中毒大鼠腦部各區(qū)Glu含量明顯降低[4]。Glu也是酒精依賴形成中的重要遞質(zhì)之一[1]。李燕等[5]對大鼠進行長期酒精喂養(yǎng)，檢測出海馬細胞外液中Glu濃度明顯降低。長期酒精接觸干擾了Glu-NO-cGMP信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，酒精通過抑制一氧化氮合酶和cGMP合成酶及谷氨酸環(huán)化酶的活性，限制Glu和cGMP的形成，產(chǎn)生神經(jīng)毒性[6]，導(dǎo)致細胞損傷。γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)突觸傳遞，在酒精中毒中對神經(jīng)元的損傷具有保護作用。酒精對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機制可能是GABA的濃度下降導(dǎo)致神經(jīng)元所受到的保護減弱。研究表明急性酒精中毒大鼠的皮質(zhì)和紋狀體Glu、GABA含量均較對照組顯著降低[4]。但有文獻指出細胞間隙中的Glu會大量堆積，引起神經(jīng)細胞的遲發(fā)性損傷[7]。這可能與機體對急性酒精作用可產(chǎn)生興奮和（或）抑制的酒精雙向性適應(yīng)相關(guān)。Glu含量下降引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，機體表現(xiàn)為抑制性的適應(yīng)；而細胞間隙Glu大量堆積可能使機體表現(xiàn)為興奮適應(yīng)。無論是Glu濃度降低還是上升，都會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性作用。

乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）能夠分解乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），它活性的變化能夠間接表示腦內(nèi)Ach含量和代謝情況。用酒精給小鼠灌胃后，在中毒初期海馬AchE活性上升明顯，酒精攝入對中樞神經(jīng)的損傷可能是高活性的AchE，導(dǎo)致Ach的分解加快，從而發(fā)生神經(jīng)損傷[8]。很多腦區(qū)內(nèi)的中樞膽堿能通路能夠被酒精抑制，并且會使M型Ach受體數(shù)量增多，說明酒精對中樞神經(jīng)的損傷程度與M型Ach受體上調(diào)程度正相關(guān)[9]。

在正常的生理條件下，興奮性和抑制性氨基酸會保持相對平衡，當(dāng)這種平衡被打破，其含量發(fā)生變化導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。酒精可能通過影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、攝取、分解及與受體的結(jié)合等，導(dǎo)致興奮性和抑制性氨基酸的含量及比值發(fā)生變化，對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。

1.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

乙醇脫氫酶能催化酒精生成乙醛，乙醛可抑制催化5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）的酶活性，減弱其降解[10]，使5-HT濃度增加。有學(xué)者給成年小鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)小鼠腦海馬紋狀體5-HT、多巴胺（dopamine，DA）的含量較正常組升高，說明酒精可干擾單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，從而導(dǎo)致模型小鼠神經(jīng)行為異常[11-13]。給大鼠急性酒精灌胃后，紋狀體中5-HT和DA含量明顯上升，達到一定酒精濃度后，不僅可以促進DA的產(chǎn)生，還能抑制DA的分解，從而使DA的含量增多。

乙醛和DA的某種代謝產(chǎn)物能生成的嗎啡樣生物堿[14]，對DA有直接作用[9]，改變體內(nèi)的含量。紋狀體內(nèi)5-HT、DA的濃度異常可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[3]。

1.3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

酒精對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能是通過內(nèi)源性阿片肽（endogenous opioid peptide，EOP）物質(zhì)介導(dǎo)的，酒精攝入能改變一些腦區(qū)EOP基因的表達，使其含量發(fā)生變化，EOP的效應(yīng)也會發(fā)生改變[15]。長期酒精接觸會使EOP活性降低[16]，而急性酒精中毒可使EOP合成與釋放上升及EOP受體表達變化，但是EOP含量的增多和活性的降低是否與酒精損傷中樞神經(jīng)有關(guān)有待進一步證實。

2 改變受體的活性

2.1 谷氨酸受體

N-甲 基 -D-天 冬 氨 酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體能傳遞大多數(shù)腦區(qū)的突觸興奮，是Glu受體的一種。在小鼠突觸發(fā)生階段皮下注射酒精，使血液酒精濃度＞2 mg/mL 4 h，就能引起腦部大量的神經(jīng)元凋亡。改用注射NMDA受體拮抗劑和GABA受體激活劑，也能發(fā)生同樣的凋亡現(xiàn)象[17]。說明在突觸發(fā)生階段，酒精能阻斷NMDA受體和過度激活GABA受體，導(dǎo)致神經(jīng)元大量凋亡。酒精是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，長期酒精接觸可造成NMDA受體的超興奮狀態(tài)，可引起介導(dǎo)的Ca2+通道開放，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，在細胞內(nèi)過多堆積是引起細胞死亡的共同途徑[18]。酒精還可改變GABA受體的表達及功能，通過GABA受體影響GABA在神經(jīng)傳遞過程是酒精損傷中樞神經(jīng)機制之一[19]。

2.2 單胺類遞質(zhì)受體

D2受體是與酒精作用于神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)的DA類受體。在酒精和其代謝產(chǎn)物作用下抑制性G蛋白能與D2受體結(jié)合，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶降低第二信使cAMP的水平，進而使神經(jīng)元不能發(fā)揮正常生理功能。有研究顯示酒精依賴動物的D2受體功能比非酒精依賴動物低[20]。生長激素的釋放是通過激動D2受體誘導(dǎo)，可通過檢測血漿中生長激素水平，間接反映D2受體的活性，長期酗酒患者D2受體功能降低[21]。

5-HT的亞型受體中 5-HT1A、5-HT1B和5-HT3受體與酒精作用有較大的關(guān)系。5-HT1A受體的數(shù)目在嗜酒動物特定的腦區(qū)相對非嗜酒動物增加[22]。臨床上發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體的部分激動劑可減少酒精成癮患者的焦慮癥狀和對酒精的渴求，但并不減少酒精成癮患者對酒精的實際攝入量[21]。5-HT1B受體功能的改變也可影響嗜酒動物的攝酒行為，5-HT1B受體激動劑可選擇性減少大鼠對酒的攝入[23]。說明5-HT的亞型受體活性的改變能使酒精依賴大鼠趨于正常，5-HT在酒精誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)損傷中可能起保護作用。酒精還可通過直接作用于5-HT3受體影響通道離子的流動而改變神經(jīng)細胞活性[21]。

3 與神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)生成生物堿

酒精是親脂性小分子，容易透過血腦屏障，機體攝入酒精后，透過血腦屏障的酒精被氧化代謝為乙醛和活性氧，引起腦內(nèi)乙醛含量快速升高，在很多神經(jīng)疾病的發(fā)生中起到重要作用[24]。

毛健等[25]測定鼠腦組織中的乙醛含量時發(fā)現(xiàn)，急性酒精中毒后新生鼠腦內(nèi)的乙醛含量在24 h內(nèi)顯著高于鹽水對照組。乙醛的化學(xué)性質(zhì)活潑，能與蛋白質(zhì)結(jié)合，影響細胞的代謝過程并引起線粒體功能紊亂。在神經(jīng)系統(tǒng)中，乙醛還可分別與DA、5-HT發(fā)生縮合反應(yīng)生成生物堿，干擾這2種神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝。生成的生物堿與外源性神經(jīng)毒素1-甲基4-苯基-l,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）結(jié)構(gòu)類似，可能是內(nèi)源性神經(jīng)毒性物質(zhì)，并參與了神經(jīng)通路的退行性病變過程[26,27]。乙醛的非正常代謝及內(nèi)源性神經(jīng)毒素的生成可能在酒精的神經(jīng)毒性機理中發(fā)揮了重要作用。乙醛能與DA縮合以及內(nèi)源性嗎啡衍生物的生成可能是酒精對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機制之一[28]。

4 結(jié)語

酒精對神經(jīng)系統(tǒng)的作用因飲酒時間和飲酒量的不同而有不同機制。干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝、影響受體的功能是其重要機制之一，目前已知Glu、DA、5-HT和EOP遞質(zhì)等，在酒精影響中樞神經(jīng)中聯(lián)系較密切，但是在不同狀態(tài)下的機制還不明確，有待進一步的研究。

[1]崔淑芹.葛根素對急性乙醇中毒大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及行為學(xué)的干預(yù)作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2012,54:665-668.

[2]Lee DW,Kim SY,Lee T,et al.Ex vivo detection for chronic ethanol consumption-induced neurochemical changes in rates[J].Brain Res, 2012,1429:134-144.

[3]項翠琴,汪根盛,傅慰祖,等.乙醇對大鼠腦紋狀體和海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2004,21(2):121-123．

[4]李真,程麗霞,李鑫,等.急性乙醇中毒大鼠行為及腦組織神經(jīng)遞質(zhì)改變的研究[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,31:16-18.

[5]李燕,邢恩鴻,李春輝.酒精對大鼠海馬興奮性氨基酸含量的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2009,30:289-291.

[6]Canales JJ,Corbalán R,Montoliu C,et a1. Aluminium impairstheglutamate-nitric oxide-cGMP pathway in cultured neurons and in rat brain in vivo:molecular mechanisms and implications for neuropathology[J].J Inorg Biochem, 2001,87:63-69.

[7]魏曉菲,司軍強.NMDA受體在酒精中毒中的研究進展[C].第五屆海內(nèi)外華人神經(jīng)科學(xué)家研討會論文集,2008:311-315.

[8]楊牧祥,于文濤,胡金寬.酒速愈對急性酒精中毒小鼠海馬AchE和紋狀體單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2007,30: 112-114,123.

[9]陳麗萍,馬光瑜.慢性酒精作用對阿片系統(tǒng)的影響和學(xué)習(xí)與記憶的關(guān)系[J].國際精神病學(xué)雜志,2006,33:123-126.

[10]Kalev-Zylinska ML,During MJ.Paradoxical Facilitatory Effect of Low-Dose Alcohol Consumption on Memory Mediated by NMDA Receptors[J].J Neurosci,2007,27:10456-10467.

[11]毛健,蘇旸,陳薛釵,等.酒精處理后鼠腦內(nèi)單胺氧化酶活性及單胺神經(jīng)遞質(zhì)代謝變化的測定[J].化學(xué)通報,2010,77:761-764.

[12]王茜,鐘贛生,柳海艷，等.葛花、枳椇子不同比例配伍對酒精性疾病大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響 [J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25: 2274-2277.

[13]劉坤,倉懷芹,高華，等.硫酸軟骨素對慢性酒精中毒模型大鼠腦組織神經(jīng)遞質(zhì)的影響研究[J].中國藥房,2011,22:798-800.

[14]Di Chiara G,Imperato A.Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system offreely moving rats[J].Proc Natl Acad Sci USA,1988,85:5274-5278.

[15]顏紅,周麗，程秀臻.乙醇對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性阿片肽的影響 [J].醫(yī)學(xué)綜述,2008, 15:2288-2292.

[16]Oswald LM,Wand GS.Opioids and alcoholism[J].Physiol Behav,2004,81:339-358．

[17]Ikonomidou C,Bittigau P,Ishimaru MJ,et al.Ethanol-induced apoptotic neurodegenerationand fetal alcohol syndrome[J].Science,2000, 287:1056-1060.

[18]Oh SH,Lee BH,Lim SC.Cadmium induces apoptotic cell death in WI 38 cells via caspase-dependent Bid cleavage and calpain-mediated mitochondrial Bax cleavage by Bcl-2-independent pathway[J].Biochem Pharmacol,2004, 68:1845-1855.

[19]李真，劉儒林，程秀臻.乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體和轉(zhuǎn)運體的作用[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2007,34: 343-346.

[20]Eiler WJ 2nd,syoum R,Foster KL,et a1. D1 dopamine receptor regulates alcohol-motivated behaviors in the bed nucleus of the stria terminalis in alcohol-preferring(P)rats[J].Synapse, 2003,48:45-56.

[21]陳鋒,Andrew JL,梁建輝.酒精濫用與成癮中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究進展[J].中國藥物依賴性雜志,2007,21:5-12.

[22]Chen F,Lawrence AJ.5-HT transporter sites and 5-HT1A and 5-HT3 receptors in Fawn -Hooded rats:a quantitative autoradiography study [J].Alcohol Clin Exp Res,2000,24: 1093-1102.

[23]Tomkins DM,ONeill MF.Effect of 5-HT (1B)receptor ligands on self-administration of ethanol in an operant procedure in rats[J].Pharmacol Biochem Behav,2000,66:129-136.

[24]Talhout R,Opperhuizen A,vanAmsterdam JG.Role of acetaldehyde in tobacco smoke addiction[J].Eur Neuropsychopharmacol,2007,17: 627-636.

[25]毛健,徐妍,鄧玉林,等.急性酒精中毒的鼠腦內(nèi)乙醛及其單胺神經(jīng)遞質(zhì)縮合物的測定[J].分析化學(xué),2010,39:1789-1792.

[26]NaoiM,MaruyamaW,NagyGM. Dopamine-derived salsolinol derivatives as endogenous monoamine oxidase inhibitors:occurrence,metabolism and function in human brains [J].Neurotoxicology,2004,25:193-204.

[27]Jamal M,Ameno K,Ameno S,et al.In vivo study of salsolinol produced by a high concentration of acetaldehyde in the striatum and nucleus accumbens of free-moving rats[J].Alcohol Clin Exp Res,2003,27:79s-84s.

[28]李永生,閻學(xué)安，邵福源.中樞神經(jīng)遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)性研究進展[J].實用醫(yī)藥雜志, 2006,23:864-866.

R741；R741.02

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.024

1.長沙醫(yī)學(xué)院長沙 410219 2.長沙醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院長沙410219 3長沙醫(yī)學(xué)院湖南省重點建設(shè)學(xué)科長沙410219

湖南省教育廳科技項目（No.12C0510）

2014-03-06

趙娟176797282@qq.com