張小田，伍遠航，龔繼芳，李燕，王晰程，曹彥碩，周軍，陸明，李潔，沈琳

ToGA研究結(jié)果顯示，抗人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor 2，HER2)單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab，商品名Herceptin)聯(lián)合氟尿嘧啶/順鉑一線治療HER2陽性的晚期胃腺癌，與單純化療比較可顯著延長生存期[1]，曲妥珠單抗也因此在美國、歐洲、日本及我國等許多國家獲批應(yīng)用。早在2011年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)更新的胃癌治療指南中也以Ⅰ類證據(jù)將曲妥珠單抗列入HER2陽性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療中[2]。但在我國因受限于昂貴的藥物費用，曲妥珠單抗的療效、安全性、藥物經(jīng)濟學(xué)及實際應(yīng)用情況尚缺乏觀察性研究。本文回顧性總結(jié)2006年5月－2013年11月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的75例HER2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的臨床病理資料，初步評價曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效及安全性，并對臨床實踐經(jīng)驗進行總結(jié)探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：病理組織學(xué)確診為胃或胃食管結(jié)合部腺癌；影像學(xué)等檢查證實為無法手術(shù)切除、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期患者，或胃癌根治術(shù)后患者；如為根治術(shù)后輔助化療，則將化療結(jié)束半年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者定義為輔助化療失??；Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；預(yù)計生存期不少于2個月；HER2陽性，判讀標準為免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)法HER-2(++)和(或)熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)法顯示HER-2基因擴增；接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療至少1個周期。

排除標準：基線期左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于50%；存在曲妥珠單抗或化療藥物其他禁忌證；隨訪資料不完整或拒絕接受隨訪者。本研究共連續(xù)收集75例患者。

1.2 藥物及治療方案 基礎(chǔ)治療：曲妥珠單抗為每3周給藥，首劑給予負荷劑量8mg/kg，隨后給予6mg/kg(1例患者后續(xù)增加劑量至10mg/kg)，每3周一次，靜脈注射。聯(lián)合用藥包括：鉑類(順鉑或奧沙利鉑)和氟尿嘧啶化療類(5-FU或卡培他濱或替吉奧膠囊)，紫杉醇和氟尿嘧啶類，氟尿嘧啶類單藥，伊立替康單藥，或多西他賽單藥。

曲妥珠單抗聯(lián)合輔助治療3例，聯(lián)合一線化療52例(其中7例進展后更換化療方案，但繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗)，聯(lián)合二線化療16例(其中4例進展后更換化療方案，但繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗)，聯(lián)合三線化療3例，聯(lián)合四線化療1例。

在52例一線治療患者中，聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑+氟尿嘧啶類44例，聯(lián)合紫杉醇+氟尿嘧啶類5例，聯(lián)合替吉奧單藥3例。在3例輔助治療患者中，聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱。在20例二線及以上治療者中，聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑+氟尿嘧啶9例，聯(lián)合紫杉醇+氟尿嘧啶5例，聯(lián)合氟尿嘧啶類單藥、伊立替康單藥、多西他賽單藥者分別為3例、2例和1例。

1.3 療效和不良反應(yīng)評價標準 每6周根據(jù)實體瘤的療效評價標準(response evluation criteria in solid tumor，RECIST)1.0評價療效，計算客觀有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，病情無進展者繼續(xù)治療直至疾病進展或不良反應(yīng)無法耐受或患者拒絕治療。觀察患者的無進展生存時間(progression-free survival，PFS)。治療結(jié)束后，每3個月隨訪患者的生存情況和后續(xù)治療情況，觀察總生存時間(overall survival，OS)。每3個月監(jiān)測LVEF變化。以美國國立癌癥研究所(NCI)常見毒性反應(yīng)標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)3.0評價不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 以SPSS 14.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。PFS和OS的比較采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 至隨訪截止日期(2013-12-30)，中位隨訪時間30.1(1.1～75.1)個月。16例一線患者死亡，14例二線及以上患者死亡，42例生存，3例失訪。75例患者中，共43例疾病進展，其中28例為一線治療患者，15例為二線及以上患者。75例中，18例在截止日期時仍繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗進行治療。人口學(xué)資料見表1。

2.2 曲妥珠單抗應(yīng)用情況 全組患者共應(yīng)用曲妥珠單抗242次，中位應(yīng)用次數(shù)為7次，其中≥6次者45例。57例患者已停用曲妥珠單抗，停藥原因包括：疾病進展34例，經(jīng)濟原因14例，新輔助/輔助治療完成4例，不良反應(yīng)2例，患者失訪2例，體力狀況評分小于60分 1例。

在75例患者中，有11例在疾病進展后繼續(xù)曲妥珠單抗治療，僅更改化療方案，可將其定義為進展后跨線治療(post progression therapy，PPT)。其中2例患者接受曲妥珠單抗持續(xù)一線、二線及三線治療，1例患者在一線治療進展后更換二線治療時，曲妥珠單抗加量至10mg/kg。

共32例患者在聯(lián)合化療3～6個周期后接受曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類單藥治療，其中6例患者接受曲妥珠單抗單藥維持治療。4例患者放療期間聯(lián)合曲妥珠單抗。

2.3 HER2檢測及病理檢測結(jié)果 全部患者首先接受IHC檢測，其中1例IHC為外院檢測，結(jié)果未提供，但本院FISH檢測為HER2基因擴增。全部患者經(jīng)病理會診，完成WHO病理分型及Lauren分型。1例轉(zhuǎn)移性胃癌患者在首次確診及一線化療期間共行4次胃鏡下活檢，并檢測HER2表達，4次中僅1次為HER2陽性，接受曲妥珠單抗治療后臨床獲益。

表1 75例患者臨床病理資料Tab. 1 Clinicopathological data of patients involved in present study

2.4 療效

2.4.1 客觀療效評估 52例一線治療患者中，共49例完成療效評價，其中部分緩解(PR)32例(32/52，61.5%)，疾病穩(wěn)定(SD)13例，疾病進展(PD)4例，中位無進展生存期(mPFS)及中位總生存期(mOS)分別為10.9個月(95%CI 6.8～15.0個月)及18.7個月(95%CI 6.3～31.1個月)。

20例二線及以上治療者均可評價療效，PR共7例(35%)，SD 6例，PD 7例，疾病控制率(DCR，PR＋SD)65%，mPFS及mOS分別為6.2個月(95%CI 5.1～7.3個月)及12.3個月(95%CI 9.0～15.6個月)。6例SD患者癥狀均獲改善，KPS評分提高，臨床受益；mPFS及mOS分別為6.3個月(95%CI 5.7～7.5個月)及11.5個月(95%CI 8.4～15.2個月)。3例三線及1例四線患者均評效為SD，且癥狀改善。

2.4.2 維持治療及進展后治療 75例患者中，共32例在進行4～6周期曲妥珠單抗+兩藥聯(lián)合化療后，改為曲妥珠單抗+氟尿嘧啶類單藥(卡培他濱或替中奧)維持，一線治療患者中位維持10(1～36)個周期，mPFS達11.7個月(95%CI 9.3～14.1個月)，mOS達25.5個月(95%CI 9.3～14.1個月)，二線及以上治療患者中位維持3(2～14)個周期，mPFS達7.8個月(95%CI 5.9～9.1個月)，mOS達12.3個月(95%CI 8.7～15.9個月)。

11例患者接受曲妥珠單抗進展后跨線治療。7例為一線治療進展后后續(xù)二線甚至三線治療而維持曲妥珠單抗不變；4例為二線治療時納入曲妥珠單抗，持續(xù)應(yīng)用至三線甚至四線治療。

2.5 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)總結(jié)見表2。最常見為食欲下降、粒細胞減低及乏力，后兩種不良反應(yīng)中，3/4級所占比例為13.6%。全組無中性粒細胞減少性發(fā)熱，無治療相關(guān)死亡。

表2 75例顯著不良反應(yīng)分析表Tab. 2 Toxicities analysis of 75 patients

在曲妥珠單抗可能相關(guān)不良反應(yīng)方面，未有患者觀察到LVEF值降低≥10%。1例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱伴有呼吸困難，未繼續(xù)應(yīng)用；1例原發(fā)灶未切除患者首次應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑/卡培他濱后發(fā)生胃穿孔，未繼續(xù)應(yīng)用；1例患者于應(yīng)用曲妥珠單抗1h后出現(xiàn)發(fā)熱(1級)，經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)應(yīng)用。

3 討 論

我國是胃癌高發(fā)國家，2008年新發(fā)病例46.3萬，占全球新發(fā)病例的47%[3-4]；在國內(nèi)，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別位列我國惡性腫瘤的第二位和第三位[5-6]，而其中絕大多數(shù)為無法手術(shù)的局部進展期及轉(zhuǎn)移性胃癌。業(yè)已證明，與最佳支持治療(best supportive care，BSC)比較，一線化療、二線化療均可顯著改善胃癌患者的生活質(zhì)量并延長生存期[7-8]。

在化療藥物進步的基礎(chǔ)上，近年來分子靶向藥物的進展使晚期胃腺癌的治療水平突破瓶頸，取得了突破性進展。腫瘤分子生物學(xué)的進展催生了新的分子靶向藥物，HER2作為一個重要的生物標記物，在胃癌中過表達率達7%～34%，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[9-10]。盡管其在晚期胃癌中的預(yù)后價值仍存在爭議，但作為藥物研發(fā)的治療靶點，HER2無疑已大獲成功。針對HER2的單克隆抗體曲妥珠聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期胃腺癌，首次將總生存期延長至1年以上，是胃癌藥物治療史上的巨大突破，也正因如此，腫瘤學(xué)家將HER2陽性胃癌作為一個特殊的胃癌亞群來看待[1]。

盡管ToGA研究早在2010年即證實曲妥珠單抗在HER2陽性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療中安全有效，但受限于費用昂貴、胃癌的異質(zhì)性顯著等原因，其在國內(nèi)的臨床應(yīng)用一直面臨著難題，如維持治療的價值、聯(lián)合化療方案的選擇、進展后治療的抉擇、多點多次取材的意義、二線治療中的療效安全性、曲妥珠單抗的最佳劑量、圍術(shù)期治療的療效安全性、聯(lián)合放療的療效安全性等。誠然，上述問題的確切答案需要設(shè)計嚴謹?shù)那罢靶耘R床研究，但臨床實踐中的大量實例往往反映了真正的臨床需求，并可在一定程度上提供初步數(shù)據(jù)，具有重要的參考價值。

3.1 曲妥珠單抗一線治療的效果 本文回顧性分析了接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HER2陽性胃癌患者的臨床資料，對其療效和安全性進行了初步分析，共納入7年間收集的臨床資料完整的患者75例，系目前國內(nèi)最大樣本量的該人群回顧性研究，含曲妥珠單抗的多種聯(lián)合治療模式，真實反映了我國胃癌治療的臨床實踐。

從臨床資料分析，可發(fā)現(xiàn)人群具有如下特點：腸型胃癌及胃食管結(jié)合部位均占半數(shù)，男性占81.3%，均高于胃癌總體人群中的相應(yīng)比例，基本符合ToGA研究中HER2過表達人群的特征。本研究HER2陽性納入標準同ToGA研究的入組標準，即IHC()或FISH(＋)。而ToGA研究探索性分析顯示IHC()或IHC()且FISH(＋)者為治療獲益最顯著的“強陽性組”，此人群占ToGA總?cè)巳旱募s53%[1]，低于本組的89.3%(57/75)，而且本組人群IHC()者占76%，亦遠高于ToGA研究中的48.3%，但本組的比例與ToGA研究中的中國亞組數(shù)據(jù)相近[11]。

本研究最終結(jié)果顯示，52例完成療效評價的一線治療患者中，客觀有效率(ORR)達61.5%(32/52)，DCR達86.5%(45/52)，mPFS及mOS分別為10.9個月及18.7個月，而ToGA研究總?cè)巳涸囼灲MORR、mPFS和mOS分別為47.2%、6.7個月和13.8個月，ToGA研究中國亞組試驗組僅36例，其ORR、mPFS和mOS分別為36.1%、6.8個月和12.6個月，如單獨分析“強陽性組”，其OS達16.0個月[1,11]。由以上對比分析可見，本研究一線治療人群的ORR、PFS及OS均優(yōu)于ToGA研究的總?cè)巳杭爸袊鴣喗M，分析其可能原因如下：本研究中“強陽性”比例更高，特別是IHC()者比例更高，可能代表更強的HER2表達。其次，本研究采用的一線化療方案半數(shù)以上為XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)，而非不良反應(yīng)相對較大的順鉑聯(lián)合卡培他濱，并且更靈活地進行劑量調(diào)整和單藥維持治療，優(yōu)化了曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用，甚至4例患者選擇病灶進行姑息放療，也有助于控制疾病進展。因此，本回顧性研究不僅在實踐中驗證了曲妥珠單抗一線治療胃癌的療效和安全性，并且顯示采用適宜的劑量、恰當(dāng)?shù)姆桨刚{(diào)整及延長曲妥珠單抗用藥時間可優(yōu)化其臨床價值。

3.2 臨床實踐經(jīng)驗

3.2.1 特殊病例 本組人群中部分為特殊病例，選取數(shù)例介紹如下。1例59歲男性，胃低分化腺癌(腸型)同時伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，HER2檢測顯示IHC()，采用奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)聯(lián)合曲妥珠單抗治療，最佳療效為PR，肝轉(zhuǎn)移灶呈鈣化表現(xiàn)，6周期聯(lián)合化療后改為3周期卡培他濱單藥(X)聯(lián)合曲妥珠單抗后進展，再次肝轉(zhuǎn)移灶穿刺仍為IHC()，二線化療方案更改為FOLFIRI，且曲妥珠單抗增量至10mg/kg，評效為PR。此例為首例曲妥珠單抗增加劑量病例，表現(xiàn)了良好的耐受性和療效。

3例不可切除胃癌經(jīng)XELOX聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療后，均實現(xiàn)了R0切除術(shù)，圍術(shù)期未見特殊及嚴重不良反應(yīng)。另有3例胃癌根治術(shù)后患者，由于病理分期晚，陽性淋巴結(jié)占全部活檢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例大于0.7，雖未見明確轉(zhuǎn)移部位，但屬高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，經(jīng)與患者及家屬充分溝通可能的風(fēng)險及利益后，給予XELOX聯(lián)合曲妥珠單抗化療，4～8個周期后根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整為卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗并持續(xù)至術(shù)后1年，目前隨訪至術(shù)后12.9～24.7個月，尚無影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù)顯示術(shù)后復(fù)發(fā)，初步證實了曲妥珠單抗在HER2陽性胃腺癌圍術(shù)期治療中的療效和安全性。

3例患者確診時胃癌肝轉(zhuǎn)移的腫瘤負荷占肝體積80%，腫瘤負荷極大地危及患者生命，ECOG 2～3分，分別存在梗阻性黃疸、彌漫性血管內(nèi)凝血、上消化道出血或深靜脈血栓形成等特殊并發(fā)癥，不符合任何臨床研究入組標準，存在化療禁忌證，經(jīng)與患者及家屬充分知情討論后，試給予曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧單藥或調(diào)整劑量給予XELOX，3例患者的腫瘤均獲明顯緩解，相關(guān)并發(fā)癥也得以控制，為后續(xù)治療爭取了時機。提示對于腫瘤導(dǎo)致的嚴重并發(fā)癥，單純對癥治療無法糾正，只有抗腫瘤治療方可能為此類患者帶來一線生機，基于曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性人群中的優(yōu)異療效，經(jīng)與患者及家屬充分知情商議后，可嘗試給予抗HER2治療。

3.2.2 “曲妥珠單抗的進展后治療”模式的實踐本研究中觀察到32例曲妥珠單抗/氟尿嘧啶維持治療者獲得了長期的疾病控制，可能是由于長期持久抑制HER2信號通路有利于控制腫瘤進展，因此在經(jīng)濟允許的情況下，建議臨床醫(yī)生將其作為優(yōu)先選擇。如本組人群中有11例患者采取了“曲妥珠單抗進展后治療”模式，疾病控制理想，進展后治療模式對部分患者是合理的選擇，可以嘗試對該模式開展前瞻性研究。

筆者曾報道20例曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性的耐藥晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌[12]，由于4例患者在繼續(xù)治療后，腫瘤繼續(xù)縮小達PR。本研究進一步進行的后續(xù)隨訪顯示，ORR率較前升高，達35%，mPFS及mOS較前相仿，分別為6.3個月及11.5個月。在近期Takahashi等[13]的報道中，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗對于之前進行過化療但未應(yīng)用過曲妥單抗的HER2陽性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者療效較好，ORR為37%，mPFS及mOS分別為5.09個月及16.81個月。而本組人群尚含有4例三線及四線治療患者，因次與上述研究相比，本回顧性研究亦顯示了較好的療效。雖然不同臨床研究之間、回顧性研究和前瞻性研究之間缺乏可比性，但亦可初步提示，對于既往化療失敗的HER2陽性晚期胃癌，曲妥珠單抗聯(lián)合化療有可能較單純化療存在一定優(yōu)勢。

盡管本研究在臨床實踐中驗證了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性胃癌中無論一線、二線及以上治療均是安全有效的，但受樣本量及研究性質(zhì)所限，部分遺留問題仍需在臨床工作中進一步觀察。比如，曲妥珠單抗長期應(yīng)用的安全性尚缺乏足夠數(shù)據(jù)；14例(18.7%)患者因經(jīng)濟原因停止用藥，長期應(yīng)用的藥物經(jīng)濟學(xué)也需要慎重評價；進展后維持曲妥珠單抗不變僅更換化療藥物的治療模式是否是最佳選擇，抑或更換/聯(lián)合其他抗HER2治療，如拉帕替尼、帕妥珠單抗或TDM1等。

總之，本回顧性研究結(jié)果首次顯示，曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2陽性的胃或胃食管結(jié)合部腺癌安全有效，但其對于維持治療、聯(lián)合放療甚或局部進展期胃癌圍術(shù)期化療的效果尚有待前瞻性研究深入探討。

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