李 莎，白育庭

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，高血糖的持續(xù)狀態(tài)可導(dǎo)致心臟、腎臟等組織器官的代謝異常、結(jié)構(gòu)改變以及功能障礙。糖尿病患者致死致殘主要原因是其并發(fā)癥，目前，人們對(duì)糖尿病并發(fā)癥的研究主要集中在糖尿病腎病、糖尿病心血管病、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、糖尿病病足、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等，而對(duì)糖尿病肺損傷的研究還比較少。隨著對(duì)糖尿病研究的深入，糖尿病引起的肺部損傷被越來越多的學(xué)者所認(rèn)識(shí)。現(xiàn)在筆者就近年來國內(nèi)外對(duì)糖尿病肺損傷的研究進(jìn)行綜述。

1 糖尿病肺臟病理學(xué)及組織形態(tài)學(xué)改變

近年來的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病肺臟損傷，病理學(xué)改變主要集中在肺泡上皮細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管、肺泡間隔、肺間質(zhì)膠原成分、炎性細(xì)胞等，表現(xiàn)為肺泡上皮、肺泡上皮細(xì)胞基底膜、肺泡壁、肺泡毛細(xì)血管基底膜、支氣管基底膜增厚，肺泡間隔增厚，肺間質(zhì)膠原成分增多，炎性細(xì)胞侵潤等。穆維新等［1］通過光鏡觀察12周糖尿病大鼠肺組織，發(fā)現(xiàn)其肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，支氣管壁、肺泡間隙及肺泡壁增厚，肺泡萎縮、塌陷，肺泡上皮細(xì)胞顯示不清，肺間質(zhì)、血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)及成纖維細(xì)胞增多，并有炎性細(xì)胞侵潤。聶麗萍等［2］用光鏡亦發(fā)現(xiàn)糖尿病組大鼠肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，血管周圍和肺間質(zhì)有炎癥細(xì)胞侵潤，肺泡間隙增厚，膠原蛋白含量明顯增多，肺泡萎縮、塌陷。張靜萍等［3］對(duì)糖尿病大鼠肺組織用透射電鏡進(jìn)行觀察，看到肺組織中毛細(xì)血管基底膜及Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞基底膜有不同程度增厚，同時(shí)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)可見部分線粒體腫脹，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，偶有脫顆粒。另外，可見在肺間質(zhì)內(nèi)膠原蛋白增多。

2 糖尿病肺功能的改變

近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)糖尿病在肺功能方面的影響研究得較多，糖尿病肺功能的改變主要是肺彌散功能及肺通氣功能的改變，其表現(xiàn)為阻塞性、限制性及混合性通氣功能障礙，肺彌散功能障礙表現(xiàn)為肺彌散功能下降。目前研究證實(shí)［4］，糖尿病患者肺通氣功能異常參數(shù)主要包括肺總量、肺活量等，彌散功能異常參數(shù)主要包括一氧化碳彌散量、每升肺泡通氣量之一氧化碳彌散量等。周崢等［5］對(duì)58位2型糖尿病患者的肺彌散功能、肺通氣功能進(jìn)行測定，研究結(jié)果顯示:2型糖尿病患者存在著表現(xiàn)為肺一氧化碳彌散量顯著下降的肺彌散功能障礙和肺活量的顯著下降以及第一秒時(shí)間肺活量降低的以限制性為主的通氣功能障礙。唐穎等［6］對(duì)100例2型糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)通氣功能、彌散功能檢查，結(jié)果顯示糖尿病患者存在著通氣功能障礙并且為限制性通氣功能障礙，彌散功能亦明顯下降。

3 影響糖尿病肺功能變化的相關(guān)因素

3.1 與病程、年齡、微血管并發(fā)癥的相關(guān)性

蔣建中［7］通過對(duì)125例糖尿病患者的肺通氣功能、彌散功能進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，患者病程在10年及以上時(shí)，測得的結(jié)果均與病程在10年以下的患者有顯著的差異，肺功能更低下，提示病程越長肺功能損傷越明顯。余明業(yè)等［8］對(duì)63例2型糖尿病患者的肺彌散功能進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中伴有微血管病變的2型糖尿病患者彌散功能的異常陽性率達(dá)44.83%，明顯高于無微血管病變組，病程在10年及以上的2型糖尿病患者彌散功能的異常陽性率為46.67%，亦明顯高于病程在10年以下的2型糖尿病患者，說明了有無微血管病變及病程的長短對(duì)肺彌散功能的改變有著重要作用。

3.2 與血糖水平，胰島素抵抗的相關(guān)性

周崢等［5］以糖化血紅蛋白為檢測指標(biāo)，糖化血紅蛋白可較穩(wěn)定反映抽血前2～3個(gè)月血糖水平，結(jié)果提示長期高血糖可使肺功能受到損害，隨著糖化血紅蛋白增高，肺彌散功能明顯下降，說明糖尿病患者的肺功能與血糖水平有關(guān)。孫建勛等［9］研究表明，糖尿病肺彌散功能與胰島素抵抗呈顯著負(fù)相關(guān)。

3.3 與吸煙的相關(guān)性

經(jīng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙史對(duì)糖尿病患者肺功能是最大的影響因素之一，并且遠(yuǎn)大于糖尿病病程及年齡因素的影響。壽志南等［10］的研究結(jié)果顯示，對(duì)糖尿病患者吸煙者在肺功能損害方面明顯大于非吸煙者，提示吸煙會(huì)加重糖尿病患者的肺功能損害。

4 糖尿病肺損傷的可能機(jī)理

4.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指活性氧分子和/或活性氮分子的過度產(chǎn)生，或者抗氧化防御系統(tǒng)能力降低，導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是各種糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)主要原因，很可能也是主要發(fā)病機(jī)制［11］。在糖尿病肺組織中，活性氧水平增高，并通過激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致肺組織細(xì)胞損傷;活性氮激活NO/ONOO-信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致肺內(nèi)過氧亞硝基陰離子(ONOO-)、NO等合成增多，造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子物質(zhì)過氧化、硝基化，細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變，從而引起肺組織的損害。梁俊清等［12］檢測糖尿病大鼠肺組織中一氧化氮和丙二醛的含量及超氧化物歧化酶的活性，與正常組相比，糖尿病組NO、MDA高于正常，SOD活性低于正常組，并且在糖尿病組肺組織中可見ONOO-特異性代表物硝基酪氨酸的表達(dá)和分布。結(jié)果提示，糖尿病時(shí)肺組織損傷，可能與長期高血糖所誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量自由基有關(guān)。另外，NO/ONOO-通路可能是糖尿病造成肺組織細(xì)胞損傷的機(jī)制之一。

4.2 蛋白非酶糖基化作用

持續(xù)高血糖狀態(tài)下蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的重要機(jī)制，研究表明組織蛋白非酶糖基化在糖尿病肺損傷中起著重要的作用。人類在持續(xù)高血糖的狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致許多核酸蛋白、結(jié)構(gòu)功能蛋白發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，由此會(huì)形成糖基化終產(chǎn)物(AGEs)［13］。與細(xì)胞表面的晚期糖基化產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合后產(chǎn)生大量的自由基，參與氧化應(yīng)激，另外，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)釋放也增加，刺激AGEs蛋白的清除降解，同時(shí)也損傷內(nèi)皮及促進(jìn)陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加，而氧化應(yīng)激也可通過糖氧化、自身氧化參與AGEs的形成。Hori O等［14］等認(rèn)為AGEs可與細(xì)胞膜上RAGE結(jié)合，通過生成大量氧自由基而作用于肺泡基底膜的Ⅳ型膠原分子，從而引起肺組織功能及結(jié)構(gòu)的改變。

4.3 其他機(jī)制

核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)在晚期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生中也起著重要的作用。Cukurova等［15］研究發(fā)現(xiàn)，NK-κB抑制劑可以明顯減輕肺泡基底膜增厚和肺間質(zhì)單核炎癥細(xì)胞的浸潤，提示NK-κB抑制劑對(duì)糖尿病大鼠肺臟具有保護(hù)作用。

器官局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病器官損傷中起著重要作用。黃宇倩等［16］研究結(jié)果顯示糖尿病肺組織中的血管緊張素II濃度顯著升高并且血管緊張素II的I型受體(AT1R)表達(dá)上調(diào)，表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加。糖尿病大鼠肺組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加，可能參與了肺組織的損害。

大鼠肺組織中也存在炎癥反應(yīng)。近年來的研究表明，NF-κB、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)的異常表達(dá)在糖尿病肺炎性病變中起重要作用。劉光等［17］對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行觀察測定顯示糖尿病組大鼠肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，肺泡間隙增厚，膠原蛋白含量明顯增多，肺間質(zhì)和血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤，肺組織NF-κB、IL-4、IL-6表達(dá)增多，提示糖尿病大鼠肺炎癥的發(fā)生可能與NF-κB、IL-4、IL-6的表達(dá)變化有關(guān)。

5 小結(jié)

總之，近年來越來越多的研究證明肺臟是糖尿病損害的靶器官，糖尿病引起的肺部損傷受到越來越多的重視，但是目前對(duì)糖尿病肺損傷的機(jī)理研究尚未十分清晰，所以對(duì)糖尿病肺損傷進(jìn)行深入的研究，進(jìn)一步探討糖尿病肺損傷的機(jī)制具有重要意義。

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