陳 紅，田愛軍

(邢臺(tái)市眼科醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

絲裂霉素C在青光眼治療中的應(yīng)用

陳 紅，田愛軍

(邢臺(tái)市眼科醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054000)

絲裂霉素C廣泛應(yīng)用在小梁切除術(shù)、前房引流管植入術(shù)等最為常見的外濾過(guò)手術(shù)中，通過(guò)其抗瘢痕增值的作用大大提高了手術(shù)成功率。但隨著絲裂霉素C應(yīng)用的普及，與之相關(guān)的各種并發(fā)癥報(bào)道越來(lái)越多，廣大學(xué)者對(duì)其使用方法、濃度、時(shí)間等做了大量探索，本文就其在青光眼治療中的作用機(jī)理、毒副作用及應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

絲裂霉素C；小梁切除術(shù)；薄壁型濾過(guò)泡

小梁切除術(shù)是目前應(yīng)用最為廣泛的抗青光眼手術(shù)方式，它擁有操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉、降壓幅度大等優(yōu)點(diǎn)，但手術(shù)的失敗率較高。1983-1984年Heuer等將絲裂霉素C(Mitomyein C，MMC)應(yīng)用于青光眼濾過(guò)性手術(shù)中，明顯抑制了濾過(guò)泡區(qū)域的瘢痕增殖，使得手術(shù)成功率明顯提高。后有多種抗代謝藥物應(yīng)用于青光眼濾過(guò)性手術(shù)中，較為常見的有：MMC、5-Fu、高三尖杉酯堿、阿霉素、紅比霉素等，但經(jīng)過(guò)大量的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用觀察，MMC的抗瘢痕作用及安全性為廣大眼科醫(yī)生認(rèn)可并廣泛應(yīng)用。有統(tǒng)計(jì)顯示，小梁切除術(shù)中聯(lián)合使用MMC已使手術(shù)成功率從70%～90%[2]明顯提升至80%～100%[1]。于是，抗代謝藥物得到了廣大眼科醫(yī)生的認(rèn)可，并在臨床上大量使用，但通過(guò)術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，越來(lái)越多的并發(fā)癥及毒副作用：如角膜上皮缺損、結(jié)膜切口及濾過(guò)泡滲漏、長(zhǎng)期低眼壓及其所造成的黃斑水腫、晚期眼內(nèi)炎、白內(nèi)障渾濁加速等相繼出現(xiàn)，引起人們的重視。臨床眼科醫(yī)生開始對(duì)MMC的使用方式、濃度、部位做出大量探索研究，以期能在提高手術(shù)成功率的同時(shí)，盡量減少其并發(fā)癥?，F(xiàn)將MMC的藥理作用、在青光眼治療中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下：

1 MMC的作用機(jī)理

MMC是頭狀鏈霉菌產(chǎn)生的乙撐亞胺類抗生素混合物中的一種成分，具有烷化作用，與DNA分子的雙螺旋形成交聯(lián)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制增殖期細(xì)胞的DNA復(fù)制，還能抑制RNA依賴性DNA合成，從而有效地抑制成纖維細(xì)胞的增生，阻止成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原物質(zhì)，減少濾過(guò)口的瘢痕形成[2]。MMC以往大量應(yīng)用于全身抗腫瘤治療中。由于MMC具有抑制傷口組織愈合反應(yīng)，從而抑制術(shù)后瘢痕的形成的作用，逐漸成為眼科疾病治療的輔助用藥，在多種眼科手術(shù)尤其是青光眼濾過(guò)性手術(shù)中得到應(yīng)用，并經(jīng)過(guò)大量的臨床驗(yàn)證，具有安全性及有效性。它可促使Tenon's囊成纖維細(xì)胞凋亡，對(duì)于濾過(guò)性手術(shù)后手術(shù)區(qū)域的成纖維母細(xì)胞的抑制作用是其應(yīng)用于青光眼治療中的主要作用。但由于它的非特異性，其可對(duì)角膜、結(jié)膜、鞏膜、睫狀體、晶狀體、小梁網(wǎng)等部位產(chǎn)生不同程度的影響。

2 MMC在青光眼治療中的使用方法

2.1 術(shù)中一次性使用 將注射用絲裂霉素C用生理鹽水稀釋，將小片棉片或者海綿浸泡稀釋液后，置于結(jié)膜瓣下，或者結(jié)膜瓣及鞏膜瓣之下數(shù)分鐘，然后去除，用大量生理鹽水沖洗術(shù)區(qū)及周圍組織。使用濃度、放置位置、放置時(shí)間尚無(wú)明顯定論。臨床上常用的濃度為：0.2 mg/ml、0.25 mg/ml、0.3 mg/ml、0.33 mg/ml、0.4 mg/ml。王嵐等[3]的研究表明：MMC濃度的變化可影響眼壓下降的幅度，二者呈正相關(guān)，MMC濃度越高，眼壓下降幅度越大。對(duì)于放置時(shí)間，臨床上較為肯定的是0.5～5 min，根據(jù)結(jié)膜充血狀態(tài)、眼壓高低、患者年齡大小、既往是否有眼部手術(shù)史等情況不同，選擇的放置時(shí)間亦不相同，一般多為1～3 min。Kim等[4]認(rèn)為術(shù)中應(yīng)用相同濃度的MMC，放置不同的時(shí)間(0.5～1 min，3～5 min)，術(shù)后測(cè)量眼壓均較術(shù)前顯著下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是從視力喪失程度和各種并發(fā)癥的發(fā)生率來(lái)說(shuō)，放置時(shí)間較長(zhǎng)的組明顯高于時(shí)間短的組。放置位置分為結(jié)膜瓣下與結(jié)膜瓣及鞏膜瓣下兩種，普遍認(rèn)為兩者降低眼壓的效果相似，并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]，但有人認(rèn)為放置于結(jié)膜瓣及鞏膜瓣下組較結(jié)膜瓣下組更易發(fā)生并發(fā)癥。他們推測(cè)是因?yàn)镸MC在放置過(guò)程中可透過(guò)鞏膜床進(jìn)入鞏膜下，并對(duì)睫狀體產(chǎn)生了毒性作用，使得房水分泌減少。

2.2 MMC結(jié)膜下注射聯(lián)合針刺剝離濾過(guò)泡治療瘢痕性濾過(guò)泡 濾過(guò)性手術(shù)后由于濾過(guò)通道瘢痕增殖導(dǎo)致眼壓再次升高，導(dǎo)致手術(shù)失敗，而且隨著時(shí)間的推移，失敗率逐漸增高。絲裂霉素C結(jié)膜下注射聯(lián)合針刺剝離濾過(guò)泡可以挽救部分失敗的瘢痕性濾過(guò)泡，成功率各家報(bào)道不一，但得到了大多數(shù)青光眼醫(yī)師的認(rèn)可，并廣泛使用，未出現(xiàn)明顯毒副作用及并發(fā)癥。1941年Ferrer最早描述針刺分離濾過(guò)泡的方法來(lái)挽救即將失敗的濾過(guò)泡。它主要針對(duì)于包裹型濾過(guò)泡、眼壓控制欠佳的伴有微囊的隆起的濾過(guò)泡、扁平局限的濾過(guò)泡、小的薄壁濾過(guò)泡。聯(lián)合結(jié)膜下注射抗代謝藥物后，此方法在臨床上得以廣泛應(yīng)用。常用的抗代謝藥物有5-Fu及MMC。據(jù)報(bào)道，使用MMC較使用5-Fu更為有效。MMC的常用劑量為0.01～0.06 mg結(jié)膜下注射，1～2次?？稍谛g(shù)后幾周至數(shù)年進(jìn)行。針刺分離后在濾過(guò)泡旁結(jié)膜下注射不同濃度的MMC，但有的醫(yī)師更喜歡在針刺分離前與利多卡因一起注射，考慮這樣藥物彌散后操作可增加MMC的作用面積[5]。成功率的報(bào)道各不相同，翟洪等[6]報(bào)道針刺分離后隨訪3～6個(gè)月，成功率為80.95%，條件成功率為90.48%。唐廣賢等[5]隨訪3個(gè)月時(shí)成功率為84%。但兩組研究均顯示，隨著時(shí)間的推移，成功率呈下降趨勢(shì)。此治療常見的并發(fā)癥有：結(jié)膜下出血、角膜上皮缺損、濾過(guò)泡漏、低眼壓、淺前房等，短期內(nèi)均能治愈。未見嚴(yán)重的與MMC應(yīng)用相關(guān)的報(bào)道。

2.3 單純結(jié)膜下注射治療形態(tài)不良的濾過(guò)泡 對(duì)于單純結(jié)膜下注射MMC的安全性及有效性許多學(xué)者做了多項(xiàng)研究。翟洪等[6]在家兔濾過(guò)性手術(shù)后結(jié)膜下注射濃度為0.2 mg MMC 1次，配合MMC眼液點(diǎn)眼，可顯著提高手術(shù)成功率，沒有發(fā)生明顯的毒副作用。青島大學(xué)周震[7]研究在兔眼的結(jié)膜下注射MMC，探討其抗瘢痕作用的安全性及有效性。結(jié)果表明結(jié)膜下注射MMC對(duì)結(jié)膜細(xì)胞有損傷作用，但與術(shù)中常規(guī)一次性應(yīng)用MMC相比，對(duì)結(jié)膜的損傷程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且同樣能有效抑制手術(shù)后的瘢痕化。他在兔眼結(jié)膜下注射濃度為0.4 mg/ml的MMC約0.3 ml。胡勇平等[8]在兔眼結(jié)膜下注射不同濃度(0.004～0.080 mg)的MMC稀釋液，取不同時(shí)期的局部標(biāo)本作普通病檢及電鏡檢查。結(jié)果顯示均未累及深層鞏膜及眼內(nèi)組織。電鏡下檢查睫狀體均未見明顯病理改變。因此，他們認(rèn)為兔眼結(jié)膜下注射小劑量的MMC對(duì)其眼內(nèi)組織無(wú)毒性作用。景曉彬等[9]曾做研究表明：針對(duì)濾過(guò)性手術(shù)后l～8周內(nèi)濾過(guò)功能不良的濾過(guò)泡行MMC結(jié)膜下注射，隨訪觀察3～6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)濾過(guò)泡形態(tài)明顯改善，眼壓也較注射前降低。

3 MMC的毒副作用

作為一種非細(xì)胞周期性的細(xì)胞毒性藥物，MMC可對(duì)角膜、結(jié)膜、鞏膜、睫狀體、晶狀體、淚膜等部位產(chǎn)生不同程度的影響。盡管MMC大大提高了青光眼濾過(guò)性手術(shù)的成功率，且在過(guò)去的幾十年內(nèi)大量應(yīng)用于臨床治療中，但我們?nèi)圆荒芎鲆曀鶐?lái)的一系列并發(fā)癥。因?yàn)镸MC對(duì)于成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有較長(zhǎng)期的細(xì)胞毒性，而血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害易引起結(jié)膜、鞏膜組織的缺血、壞死，從而導(dǎo)致濾過(guò)泡薄壁、蒼白、無(wú)血管、低眼壓、滲漏，甚至濾過(guò)泡炎及眼內(nèi)炎等一系列并發(fā)癥。相關(guān)報(bào)道越來(lái)越多，也引起了廣大眼科醫(yī)生的重視，使得MMC的運(yùn)用變得謹(jǐn)慎，各種并發(fā)癥也隨之下降；但是近年來(lái)又有升高的趨勢(shì)。MMC濃度也由高濃度(0.33～0.4 mg/ml)逐漸下降(0.2～0.25 mg/ml)，到2002年以后又逐漸增加(0.33 mg/ml)。

3.1 角膜上皮缺損及內(nèi)皮細(xì)胞丟失 研究顯示在小梁切除術(shù)中使用MMC后，幾分鐘內(nèi)就能在房水中檢測(cè)到[10]。由于MMC抑制增殖的作用是非特異性的，對(duì)于增殖各期及靜止期的細(xì)胞均有抑制作用，所以其對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞存在可能的毒性作用。高富軍[11]研究發(fā)現(xiàn)，小梁切除術(shù)中應(yīng)用MMC后3個(gè)月時(shí)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞的密度會(huì)下降約9.5%，而術(shù)后12個(gè)月時(shí)會(huì)降至10%，術(shù)后3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接近于生理性的內(nèi)皮細(xì)胞丟失量(0.6%/年)。

3.2 結(jié)膜及鞏膜的局部壞死 MMC在體外情況下對(duì)3T3標(biāo)記的成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有相同的毒性，表明MMC除了對(duì)成纖維細(xì)胞具有抗增殖效應(yīng)外，對(duì)結(jié)膜的血供也可能有影響。手術(shù)后濾過(guò)區(qū)域結(jié)膜處于低氧環(huán)境，使得MMC更容易損害周圍組織。這與我們?cè)谂R床工作中所觀察到的現(xiàn)象相符。崔彥等[12]于2001年曾報(bào)道一例因在小梁切除術(shù)中應(yīng)用MMC導(dǎo)致1個(gè)月后鞏膜組織發(fā)生了缺血壞死。眼表結(jié)膜發(fā)生明顯改變，尤其術(shù)中或術(shù)后使用了抗代謝藥物的患者更為突出。1994年有學(xué)者通過(guò)對(duì)小梁切除術(shù)中使用MMC的患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后濾過(guò)泡壁的組織病理學(xué)發(fā)生了改變，尤其是濾過(guò)泡壁細(xì)胞和局部血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡，電鏡顯示濾過(guò)泡壁結(jié)膜上皮細(xì)胞排列紊亂，從而推測(cè)這種發(fā)生改變的濾過(guò)泡存在缺血甚至滲出的現(xiàn)象。

3.3 濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥 近年來(lái)，隨著MMC在青光眼濾過(guò)手術(shù)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，以滲漏為主的濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯上升，包括術(shù)后早期出現(xiàn)的低眼壓、淺前房、視力下降、黃斑囊樣水腫[13]，術(shù)后晚期出現(xiàn)的濾過(guò)泡薄壁滲漏、眼干澀不適、濾過(guò)泡感染、眼內(nèi)炎等[14]。在濾過(guò)性手術(shù)中使用MMC以后，濾過(guò)泡處結(jié)膜的上皮基底膜出現(xiàn)破裂，結(jié)膜和結(jié)膜下細(xì)胞成分減少，而且，MMC易使鞏膜床和鞏膜瓣發(fā)生軟化和融解，伴隨著時(shí)間推移，球結(jié)膜可出現(xiàn)囊樣薄化，致使濾過(guò)泡的薄壁情況逐漸加重，甚至出現(xiàn)滲漏，造成眼內(nèi)外相通,進(jìn)而發(fā)生眼內(nèi)炎[15]。隨著MMC在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，與濾過(guò)泡相關(guān)的眼內(nèi)炎亦呈上升趨勢(shì)。Debry等[16]回顧性分析了小梁切除術(shù)中一次性使用MMC的患者在術(shù)后隨訪過(guò)程濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，結(jié)果顯示出現(xiàn)包括濾過(guò)泡漏、濾過(guò)泡炎及眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者每年增長(zhǎng)約4%，累計(jì)至5年末，約有23%的患者發(fā)生濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥。

3.4白內(nèi)障形成加速 青光眼濾過(guò)性手術(shù)后白內(nèi)障發(fā)生率增高，隨著術(shù)中MMC的廣泛使用，術(shù)后出現(xiàn)濾過(guò)泡滲漏和形成薄壁濾過(guò)泡的患者越來(lái)越多。這些患者術(shù)后需要長(zhǎng)期滴用抗生素眼液及糖皮質(zhì)激素類眼液，可以經(jīng)過(guò)菲薄的濾過(guò)泡囊壁或者滲漏道直接進(jìn)入眼內(nèi)，進(jìn)而影響晶狀體的代謝，使得晶狀體渾濁加速更為明顯[17]。

3.5 MMC對(duì)眼表結(jié)構(gòu)和功能的影響 濾過(guò)性手術(shù)后眼表結(jié)膜發(fā)生明顯改變[18]，尤其是術(shù)中使用了MMC的患者更為突出[19]。理想的濾過(guò)泡形態(tài)呈扁平彌散狀，壁薄無(wú)滲漏。但實(shí)際工作中，常難以獲得理想的功能性濾過(guò)泡，而多出現(xiàn)局限隆起的包裹型濾過(guò)泡、薄壁型濾過(guò)泡、過(guò)大的懸垂型濾過(guò)泡及失敗的扁平濾過(guò)泡等。術(shù)中應(yīng)用MMC后出現(xiàn)薄壁型濾過(guò)泡的幾率較前增加。由于手術(shù)破壞了眼球壁生理結(jié)構(gòu)的完整性，且濾過(guò)泡隆起于眼表，因此眼局部組織的結(jié)構(gòu)和功能受到一定的影響[20]。

綜上所述，MMC作為臨床上最為常用的青光眼濾過(guò)性手術(shù)輔助用藥，大大提高了手術(shù)成功率，使無(wú)數(shù)青光眼患者病情得到控制。但它所帶來(lái)的毒副作用隨著其廣泛應(yīng)用逐漸顯現(xiàn)，給很多患者造成了眼部不適甚至視力損害。如何正確使用MMC，探索更有效的用藥途徑，更準(zhǔn)確有效的用藥方法，仍是當(dāng)代青光眼治療的一項(xiàng)非常重要的課題。

[1]李美玉.青光眼學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:588-589.

[2]張舒心,劉 磊.青光眼治療學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1998: 222-226.

[3]王 嵐,劉 杏,熊義兵,等.絲裂霉素C與青光眼濾過(guò)泡并發(fā)癥的相關(guān)關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2004,22(11):881-883.

[4]Kim YY,Sexton RM,Shin DH,et al.Outcomes of primary phakec Travec lectomies without versus with 0.5 to 1 minute versus 3 to 5 minute mitomycin C[J].Ophthaloml,1998,126:755-761.

[5]唐廣賢,田愛軍,王曉冰,等.絲裂霉素C結(jié)膜下注射聯(lián)合針刺分離瘢痕性濾過(guò)泡療效觀察[J].國(guó)際眼科縱覽,2008,8(12): 2526-2527.

[6]翟 洪,劉 援,耿新潔,等.針刺分離術(shù)聯(lián)合絲裂霉素C球結(jié)膜下注射治療包裹性囊狀濾過(guò)泡[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2000,18 (4):211-212.

[7]周 震.結(jié)膜下注射絲裂霉素C的抗瘢痕化和安全性研究[D].山東:青島大學(xué),2007:1-25.

[8]胡勇平,張惠成.小劑量絲裂霉素C兔眼結(jié)膜下注射的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)眼耳鼻喉科雜志,2003,3(11):348-349.

[9]景曉彬,孫立倩,劉 利,等.絲裂霉素C結(jié)膜下注射治療青光眼小梁切除術(shù)后功能不良濾過(guò)泡的臨床觀察[J].臨床眼科雜志, 2007,15(2):119-120.

[10]Kawase K,Matsushita H,Yamamoto T,et al.Mitomycin concentration in rabbit and human ocular tissues after topical administration [J].Ophthalmology,1992,99(2):203-207.

[11]高富軍.小梁顯微切除術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C對(duì)術(shù)后角膜內(nèi)皮的影響[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2010,28(9):1040-1042.

[12]崔 彥,畢宏生,王興榮.小梁切除術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C致鞏膜壞死結(jié)膜下囊腫形成[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2001,19(7):538.

[13]高瑞新,李朝霞,馮雪艷,等.青光眼濾過(guò)術(shù)應(yīng)用絲裂霉素C后低眼壓致黃斑病變1例[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,41(9):855-856.

[14]張 蕾,陶 靜,吳雅穎,等.青光眼術(shù)后濾過(guò)泡感染及濾過(guò)泡相關(guān)性眼內(nèi)炎的臨床觀察[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,22(16): 3541-3543.

[15]Sch?nfeld CL.Recurrent endophthalmitis after trabeculectomy for glaucoma:importance of timely filtering bleb coverage for the conjunctiva[J].Case Rep Ophthalmol,2012,3(3):360-363.

[16]Debry PW,Perkins TW,Heatley G,et al.Incidence of late-onset bleb-related complications following trabeculectomy with mitomycin[J].Arch Ophthalmol.2002,120(3):297-300.

[17]馬雅玲,詹東梅,李自立,等.青光眼濾過(guò)術(shù)聯(lián)合應(yīng)用絲裂霉素C的臨床療效[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2003,25(1):16-18.

[18]鐘毅敏,劉 杏,毛 真,等.小梁顯微切除術(shù)對(duì)淚膜及眼表上皮細(xì)胞影響的初步研究[J].中華顯微外科雜志,2007,30(5): 344-347.

[19]鐘毅敏,劉 杏,毛 真,等.小梁切除術(shù)后遠(yuǎn)期淚膜和眼表上皮改變及其影響因素研究[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2009,27(4): 348-352.

[20]李璐希,劉 偉,季 建.小梁切除手術(shù)對(duì)眼表的影響[J].中華眼科雜志,2013,49(2):185-188.

R755

A

1003—6350（2014）02—0236—03

2013-08-04）

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0088

邢臺(tái)市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2012ZC195）

陳 紅。E-mail：175017328@qq.com