敖 雪，蘇雨江

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570206)

·綜 述·

Chemerin的研究進(jìn)展

敖 雪，蘇雨江

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570206)

Chemerin是新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，它可由脂肪細(xì)胞分泌，通過(guò)自分泌途徑作用于自身受體CMKLRl，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響糖代謝和脂肪代謝，與代謝綜合征相關(guān)。也有研究顯示，Chemerin參與炎癥反應(yīng)，具有促炎和抗炎的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin與冠心病、高血壓密切相關(guān)。本文就Chemerin及其受體在心血管疾病中的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

Chemerin；脂肪因子；鈣離子通道

脂肪組織不僅是一個(gè)儲(chǔ)存能量的組織，還是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌器官。其分泌多種活性因子，具有維系能量代謝平衡，影響糖脂代謝、細(xì)胞發(fā)育、神經(jīng)內(nèi)分泌以及參與心血管疾病等方面的作用，這些因子被統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，包括網(wǎng)膜素、Vaspin、Visfatin、Chemerin。最近，新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子——Chemerin引起了人們的注意。研究者發(fā)現(xiàn)Chemerin不僅參與炎癥反應(yīng)和代謝綜合征，還與冠心病和高血壓密切相關(guān)。本文就Chemerin研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 Chemerin的概述

1.1 Chemerin的發(fā)現(xiàn) Chemerin受體(Chemerin R)的發(fā)現(xiàn)早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受體。1996年Owman等[1]從B淋巴母細(xì)胞cDNA文庫(kù)中鑒定出一個(gè)新的cDNA序列，其編碼蛋白質(zhì)與G蛋白耦聯(lián)受體(GPCRs)家族高度同源，命名為ChemR23(CMKLRl chemokine-like receptor 1)，該受體在大鼠中稱為CMKLR3，在小鼠中稱為DEZ。ChemR23主要表達(dá)于白細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞。因未發(fā)現(xiàn)其配體，ChemR23曾一直被認(rèn)為是個(gè)孤兒受體。1997年Chemerin等在用多芳香性維甲酸類(lèi)藥他扎羅汀治療銀屑病患者時(shí)，通過(guò)減差雜交法首次在患者皮膚中發(fā)現(xiàn)。因其可被維甲酸誘導(dǎo)表達(dá)，故又稱維甲酸受體應(yīng)答原件2(Retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)。1998年Samson等[2]在人體中發(fā)現(xiàn)該因子與神經(jīng)肽有同源性，并有介導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞趨化作用。直到2003年Wittamer等[3]和Meder等[4]相繼在人卵巢癌繼發(fā)腹水和外周血中通過(guò)反相高效液相層析法分離純化得到Chemerin，并證明其是G蛋白耦聯(lián)受體ChemR23的天然配體。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ChemR23大量表達(dá)于未成熟的髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mDC)、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞。Chemerin對(duì)表達(dá)ChemR23的巨噬細(xì)胞和未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞有趨化作用，ChemR23在各免疫細(xì)胞中的表達(dá)程度不一樣，在血液和炎癥組織中漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)ChemR23的表達(dá)程度最高[5]。直到2004年才有報(bào)道RARRES2是白細(xì)胞的趨化因子，并正式命名為Chemerin，確定Chemerin是一種脂肪細(xì)胞因子，與炎癥、肥胖和代謝綜合征發(fā)病相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin還存在兩個(gè)G蛋白耦連受體GPR1和CCRL2[6-7]，這兩個(gè)受體在免疫應(yīng)答和具體的細(xì)胞過(guò)程中有著不同的作用。前者主要表達(dá)于造血組織(如：胸腺、骨髓、脾臟、淋巴器官)和脂肪組織中，與Chemerin結(jié)合后不僅參與免疫炎癥反應(yīng)還可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)；后者主要表達(dá)在肥大細(xì)胞表面，然而Chemerin與CCRL2的結(jié)合并不直接產(chǎn)生肥大細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而是通過(guò)激活臨近細(xì)胞的Chemerin與GPR1結(jié)合，然后產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

1.2 Chemerin及ChemR23的基因定位 人類(lèi)Chemerin編碼基因全長(zhǎng)3 289 bp，位于染色體7q36.1。由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，mRNA的長(zhǎng)度為734 bp。人Chemerin R/CMKLRl有2個(gè)基因hcmkka和hc-mklrb，它們都定位于12q.21.2-24.1，且都由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，含有47 736對(duì)堿基序列，mRNA長(zhǎng)度為l 900 bp[2]。Chemerin是由143個(gè)氨基酸組成的多肽(Chem21-163)，有微量趨化活性。Chemerin139-157的氨基酸序列為 Tyr l49-Phe l50-Pro l51-G1y 152-Gln l53-Phe l54-Alal 55-Phe l56-ser l57。研究表明，Chemerin的羧基端不同的蛋白裂解酶裂解不同位點(diǎn)的氨基酸會(huì)得到不同的Chemerin亞型[8]，而不同亞型的Chemerin在各組織中的表達(dá)程度也不同，目前已經(jīng)明確Chemerin亞型有Chemerin 152、Chemerin154、Chemerin155、Chemerin156、Chemerin157、Chemerin158。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)Chemerin157可以激活鈣離子通道，而Chemerin155對(duì)Chemerin 157激活鈣離子通道有微弱的拮抗作用。

1.3 Chemerin的蛋白結(jié)構(gòu) Chemerin是以前體形式(Prochemerin)分泌的蛋白質(zhì)，Prochemerin是由163個(gè)氨基酸和20個(gè)疏水肽組成的復(fù)合體，為低活性的前體蛋白，經(jīng)過(guò)細(xì)胞外絲氨酸蛋白酶切除羧基末端部分9個(gè)羧基端(COOH-)氨基酸殘基[9]，Chemerin九肽YFPGQFAFS(Chemerin-9)成為ChemR23強(qiáng)效的興奮劑，具有較強(qiáng)的生物活性。Chemerin是以較弱生物活性的前體形式(prochemerin)釋放入血[5-10]，當(dāng)機(jī)體在損傷、出血和炎癥時(shí)，血小板活化釋放血小板顆粒中存儲(chǔ)的prochemerin，以上病理生理過(guò)程中激活的纖溶酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G或絲氨酸蛋白酶、糜蛋白酶等均可發(fā)揮水解作用，經(jīng)過(guò)多種裂解酶裂解活化后釋放出各種Chemerin亞型?；罨蟮腃hemerin在血漿、血清、血液濾過(guò)液中都可檢測(cè)到，Chemerin在人血漿或者血清中的濃度為3.0～4.4 nmol/L。Samson等[2]通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR證實(shí)Chemerin在許多組織都有表達(dá)，但分布和表達(dá)量存在差異，Chemerin在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤(pán)、卵巢、皮膚等都有表達(dá)，其中白色脂肪組織唯一同時(shí)高表達(dá)Chemerin及其受體。

2 Chemerin的主要生理作用

2.1 Chemerin與炎癥反應(yīng) Chemerin具有促炎和抗炎的作用，研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin是一種趨化蛋白，ChemR23對(duì)抗原提成細(xì)胞(樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)有募集和遷移的作用，然后Chemerin募集攜有ChemR23的未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞向炎癥部位聚集[11]，這在始動(dòng)免疫應(yīng)答方面起著重要作用，因而Chemerin被認(rèn)為在天然性免疫與適應(yīng)性免疫之間起著橋梁作用。血漿Chemerin的水平與炎癥程度呈正相關(guān)，Chemerin在刺激樹(shù)突狀細(xì)胞后能促炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α釋放[12-13]。也有研究證明[14]，促炎癥因子可能在Chemerin從脂肪細(xì)胞中釋放的過(guò)程中起了一定的作用[14]，TNF-α和IL-1導(dǎo)致Chemerin mRNA的表達(dá)增加，促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞釋放增多，TNF-α可增加正常小鼠中血漿的Chemerin的總體水平，但在TNF受體la/lb缺乏的老鼠血漿中Chemerin無(wú)改變。研究發(fā)現(xiàn)牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化等炎癥疾病患者的血清Chemerin水平升高，即Chemerin-ChemR23軸實(shí)現(xiàn)了對(duì)局部炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。然而研究顯示Chemerin來(lái)源的肽段有抗炎的特性，推測(cè)Chemerin參與了炎癥的起始和消退[11-15]。證明了被半胱氨酸蛋白酶處理過(guò)的鼠prochemrin，結(jié)果使Chemerin具有強(qiáng)烈抗炎特性。鼠Chemerin 14肽(Chem140-154)在皮摩爾濃度時(shí)對(duì)巨噬細(xì)胞有強(qiáng)大的抑制作用。在酵母多糖誘導(dǎo)的小鼠腹膜炎的模型中，在小鼠腹腔注射0.32 ng/kg的Chem140-154，結(jié)果幾乎沒(méi)有嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集。然而Chem140-154并沒(méi)有減輕用酵母多糖誘導(dǎo)的敲出了CMKLR1小鼠的腹膜炎，這就證明了抗炎作用是CMKLR1獨(dú)自完成的，但是CMKLR1升高的同時(shí)Chemerin水平也將明顯升高，呈正相關(guān)。故檢測(cè)血中Chemerin水平能在一定程度上反映炎癥及CMKLR1水平。Luangsay等[16]對(duì)LPS誘導(dǎo)的鼠急性肺炎模型的研究也發(fā)現(xiàn)Chemerin能減少炎癥部位嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及促炎細(xì)胞因子的釋放，表現(xiàn)出強(qiáng)的抗炎特性。在敲除鼠ChemR23后，其對(duì)Chemerin無(wú)應(yīng)答且增加嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)而表現(xiàn)出促炎特性。Yoshimura等[6]推測(cè)Chemerin的雙向作用可能是因?yàn)镃hemerin的酶切位置不同而產(chǎn)生的不同活性方式，中性粒細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶產(chǎn)生致炎Chemerin，而巨噬細(xì)胞分泌的半胱氨酸蛋白酶產(chǎn)生抗炎的Chemerin。

2.2 Chemerin與代謝綜合征 Chemerin具有調(diào)節(jié)脂肪形成和脂質(zhì)代謝的功能。研究表示，3T3-L1細(xì)胞(來(lái)源于Swiss albino小鼠胚胎的成纖維細(xì)胞)分化為成熟脂肪細(xì)胞過(guò)程中，Chemerin表達(dá)顯著升高，而ChemR23的mRNA表達(dá)水平下調(diào)[17]。提示在脂肪組織中Chemerin主要表達(dá)于成熟脂肪細(xì)胞。Chemerin的表達(dá)水平可能反映出脂肪細(xì)胞分化的階段和狀態(tài)，也可能反映出脂肪細(xì)胞的大小或總體脂含量。Chemerin是正常脂肪細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)基因表達(dá)至關(guān)重要的細(xì)胞因子，通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、脂肪酸合成酶及脂聯(lián)素受體參與糖脂代謝平衡調(diào)節(jié)[18]。有研究顯示，將脂肪細(xì)胞Chemerin和ChemR23基因敲除后，這些涉及葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的基因表達(dá)降低，必將改變糖脂代謝過(guò)程[19]。即Chemerin是一個(gè)新的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞功能的脂肪細(xì)胞因子。Sell等[20]研究發(fā)現(xiàn)，3T3-L1細(xì)胞Chemerin以自分泌和旁分泌的方式釋放，結(jié)合鄰近細(xì)胞的ChemR23，通過(guò)增強(qiáng)胰島素刺激引起的葡萄糖攝取等途徑，明顯增強(qiáng)胰島素刺激信號(hào)，從而調(diào)節(jié)脂肪組織胰島素的敏感性。然而Chemerin可使胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生障礙，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。肥胖患者脂肪組織Chemerin分泌量顯著高于瘦的對(duì)照組，與BMI、WHR以及脂肪容積相關(guān)。BMI主要反映全身體脂和肥胖程度，WHR反映局部體脂和脂肪分布，WHR較BMI更能代表中心性肥胖。Bozaoglu等[17]通過(guò)信號(hào)序列捕獲技術(shù)(SST)研究顯示，肥胖伴有2型糖尿病沙鼠模型(P·obesus)的脂肪組織中Chemerin基因表達(dá)比體重正常、血糖正常的沙鼠明顯增加，與體重、空腹血糖、胰島素呈正相關(guān)，血漿Chemerin濃度與BMI、三酰甘油、血壓相關(guān)。提示Chemerin基因表達(dá)在肥胖動(dòng)物增加且與代謝綜合征的特征相關(guān)。Stejskal等[21]通過(guò)對(duì)高加索人群的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，以181例有代謝綜合征高風(fēng)險(xiǎn)因素者作為研究對(duì)象，其中59例患有代謝綜合征，122例未患有代謝綜合征，55例非肥胖正常人作為正常對(duì)照，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，高風(fēng)險(xiǎn)者血清Chemerin水平顯著增高。以血清Chemerin水平240μg/L為分割點(diǎn)診斷代謝綜合征，其敏感性是75%，特異性是67%。提示Chemerin不但與代謝綜合征組分相關(guān)，還可能是代謝綜合征的獨(dú)立標(biāo)志物，可用于代謝綜合征的預(yù)測(cè)及診斷。

2.3 Chemerin與冠心病 研究已表明Chemerin與炎性反應(yīng)及血壓、血脂、血糖等相關(guān)[22]，可能也是冠心病的一個(gè)新的預(yù)測(cè)因子。大量的流行病學(xué)研究表明，心血管疾病患者一般都有內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[23]。研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin/ChemR23反應(yīng)軸可能參與內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)源性抗炎途徑[23]，當(dāng)該反應(yīng)軸變?nèi)鯐r(shí)，不僅內(nèi)皮功能會(huì)受損，還會(huì)加劇心血管的炎癥反應(yīng)。ChemR23的活化可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，Ga2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生NO，NO不僅是強(qiáng)有力的擴(kuò)張血管物質(zhì)，還是心血管疾病中抗惡性細(xì)胞增生因子。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin可以誘導(dǎo)內(nèi)皮血管再生[24]，當(dāng)Chemerin與ChemR23活化后可促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放NO，大量的NO可促進(jìn)內(nèi)皮血管再生。然而這些新生的血管脆性大大增加，容易破裂出血，易導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞遷徙和血小板聚集，促進(jìn)了斑塊的進(jìn)展。Chemerin作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，能誘導(dǎo)內(nèi)皮增殖和新生血管生成，而Chemerin促使血管再生是隨著細(xì)胞吞噬能力的提高而增加[25-26]。而細(xì)胞的吞噬能力與線粒體活性氧的產(chǎn)生和P-AMPKα通路的激活有關(guān)。Chemerin可直接激活P-AMPKα通路。若阻斷P-AMPKα通路可阻止Chemerin導(dǎo)致的細(xì)胞吞噬，也可阻止微血管的生成和細(xì)胞的增殖。Bozaoglu等[18]也證實(shí)Chemerin具有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子樣介導(dǎo)血管生成的功能。在許多促微血管形成的離體實(shí)驗(yàn)中，都用Chemerin作為刺激物，有研究顯示Chemerin可以誘導(dǎo)內(nèi)皮的血管生成，主要通過(guò)激活MAPK和Akt kinases通道，以及激活內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP2)和MMP-9[26]。但是Chemerin導(dǎo)致血管再生的具體機(jī)制尚不十分清楚。Lehrke等[27]研究顯示，血漿Chemerin水平并不能預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。但是Spiroglou等[28]在尸檢中發(fā)現(xiàn)，人的左冠狀動(dòng)脈旁及腹主動(dòng)脈旁脂肪中均可檢測(cè)到Chemerin蛋白，且Chemerin在這兩種脂肪組織中的水平均與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，提示Chemerin可能主要在局部發(fā)揮作用，影響動(dòng)脈粥樣硬化。

2.4 Chemerin與高血壓 Chemerin可能是新的血壓調(diào)節(jié)因子。Barnea等[3-29-30]發(fā)現(xiàn)在Chemerin的所有受體中，當(dāng)Chemerin與ChemR23結(jié)合后能更有效的促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動(dòng)員[29-30]。研究表明，Chemerin可以增加血管對(duì)血管收縮劑的敏感性[31]，當(dāng)Chemerin和細(xì)胞膜上的ChemR23結(jié)合后活化細(xì)胞內(nèi)的抑制性G蛋白(Gi蛋白)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)的活性，從而抑制cAMP積聚，導(dǎo)致p42(ERK2)和p44 (ERK1)MAPK的磷酸化。Chemerin可以促使血管內(nèi)ET-1介導(dǎo)的MAPK家族中ERK1/2和MEK1/2磷酸化的蛋白表達(dá)增加。用ERK1/2特異性阻斷劑PD98095阻斷ERK1/2通路后，阻斷了Chemerin作用的由ET-1介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)可以使ERK 1/2失活，并且Chemerin可以增加MKP-1的水平，猜測(cè)Chemerin調(diào)節(jié)ERK1/2的表達(dá)不僅可以由ET-1介導(dǎo)還可以通過(guò)調(diào)節(jié)MKP1的表達(dá)來(lái)完成。當(dāng)MAPK通道磷酸化后可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，血管平滑肌收縮，血壓升高。Chemerin可以促進(jìn)炎癥因子的釋放，比如：IL-6、IL-1β、TNF-α等，這些炎癥因子不僅可以改變血管內(nèi)皮功能，也可以干擾胰島素信號(hào)傳遞通路介導(dǎo)胰島素抵抗，從而對(duì)血壓產(chǎn)生影響。IL-6可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)濃度升高，引發(fā)血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。Lee等[32]證實(shí)，內(nèi)源性IL-6介導(dǎo)的高血壓與AngⅡ密切相關(guān)，IL-6上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，使血壓增高。血管內(nèi)皮損傷使TNF-α釋放增加，而TNF-α又促進(jìn)IL-6釋放增加。說(shuō)明細(xì)胞炎性因子在高血壓病程中起重要作用。盡管Chemerin作用的信號(hào)通路并沒(méi)有完全明了，但是已經(jīng)有很多研究證實(shí)Chemerin受體(CMKLR1)活化后可增加ERK1/2的磷酸化作用。Chemerin也可能通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度對(duì)抗兒茶酚胺類(lèi)引起的脂解作用，但尚存在分歧。目前Chemerin對(duì)原發(fā)性高血壓的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，無(wú)論是Chemerin介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)血壓的影響，還是Chemerin作用于鈣離子通道，影響血管平滑肌收縮。研究發(fā)現(xiàn)Prochemerin在結(jié)構(gòu)和進(jìn)化上與cathelicidin前體(抗菌肽)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原相關(guān)，激肽原的蛋白水解產(chǎn)物是血管活性肽-緩激肽[9]。無(wú)論從Chemerin本身的結(jié)構(gòu)形式上還是Chemerin介導(dǎo)鈣離子通道上，都表明Chemerin有可能成為新的血壓調(diào)節(jié)因子。所以，Chemerin對(duì)高血壓的發(fā)生機(jī)制及對(duì)作用機(jī)理進(jìn)一步研究可以為未來(lái)高血壓的防治開(kāi)辟新的思路和提供新的治療靶點(diǎn)。

3 展望

目前對(duì)Chemerin的研究已經(jīng)逐漸明確了其一部分的活性效應(yīng)。Chemerin不僅參與介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，它還可以誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的成熟與分化，促進(jìn)胰島素刺激下的外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。此外，還有研究顯示Chemerin能激活血管新生通路誘導(dǎo)血管形成，改變血管內(nèi)皮功能，是心血管疾病產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

脂肪因子Chemerin是一種多靶器官、多功能的激素。它與肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗、心血管疾病有關(guān)。目前對(duì)于Chemerin作用于心血管系統(tǒng)的詳細(xì)機(jī)制以及各種相關(guān)代謝途徑的關(guān)系尚不十分清楚。深入了解Chemerin在炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、心血管疾病中的作用機(jī)制，對(duì)于闡明Chemerin在多種生理效應(yīng)及疾病中的機(jī)制是十分必要的。

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2013-06-01)

蘇雨江。E-mail:jci13078955322@163.com

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