盛海瑩，趙利霞(綜述)，左艷萍(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔正畸科，河北 石家莊 050031)

生理及病理性組織改建過程中均存在組織細(xì)胞的增殖和遷移，各種細(xì)胞外界因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號分子參與不同類型的細(xì)胞增殖與遷移，其中磷脂酶C-γ1(phospholipase C-γ1,PLC-γ1)在細(xì)胞增殖與遷移的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，本文就PLC-γ1與組織細(xì)胞增殖、遷移的研究進展綜述如下。

1 PLC-γ1在組織細(xì)胞增殖和遷移過程中的機制

PLC在哺乳類動物的各種細(xì)胞中廣泛存在,通常包含3種類型，PLCγ、PLCβ、PLCδ，目前共發(fā)現(xiàn)16種同工酶。其中PLC-γ有2種亞型，即PLC-γ1和PLC-γ2,PLC-γ1在人體細(xì)胞中廣泛表達(dá)[1]。PLC-γ1含有X、Y、SH3、C2結(jié)構(gòu)域各1個，SH2、PH結(jié)構(gòu)域各2個，手型結(jié)構(gòu)域(EF-hand)4個，其中SH2、SH3結(jié)構(gòu)域為PLC-γ1所特有，在其活化過程中發(fā)揮著重要作用[2-3]。

PLC-γ1的活化途徑分為蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)活化途徑和非依賴蛋白酪氨酸激酶活化途徑2種，PTK活化途徑又分為受體依賴性磷酸化途徑和非依賴性PTK磷酸化途徑。PLC-γ1的SH2、SH3結(jié)構(gòu)域通過上述任一途徑被上游信號分子激活后，作用于細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸并將其分解為二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)，DAG可激活蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，IP3可引起細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、增殖和遷移[2]?？傊琍LC-γ1在細(xì)胞的分裂、增殖、遷移的信號傳遞過程中起著橋梁性的作用，是一個關(guān)鍵的信號激酶。

2 PLC-γ1調(diào)控組織細(xì)胞增殖和遷移在生理性組織改建中的作用

PLC-γ1在哺乳動物個體發(fā)育過程中細(xì)胞的增殖與遷移具有重要的生物學(xué)功能。大量研究[4-5]證實，PLC-γ1在大鼠早期生長發(fā)育過程中，對胚胎腦、肝、肺、腎等[6]重要臟器細(xì)胞的增殖與分化發(fā)揮著重要作用，PLC-γ1能夠介導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的遷移。同時對人胚組織(包括軟骨、軟骨膜、骨骼肌、脊髓) PLC-γ1的表達(dá)進行研究發(fā)現(xiàn)，PLC-γ1相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑對于人早期胚胎細(xì)胞的發(fā)育、增殖也具有重要的生物學(xué)意義[7-8]。

血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的主要生長因子受體，共有5個主要酪氨酸磷酸化位點被證實,其中Tyr-1175、Tyr-801是PLC-γ1結(jié)合位點[9-11]。研究[9]證實，敲除小鼠VEGFR-2基因后，其胚胎會由于血島、血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的生長障礙在發(fā)育的第8.5～9.5天死亡，而當(dāng)敲除PLC-γ1基因時，小鼠胚胎也會在發(fā)育的第9天時死亡[12-13]。近來研究發(fā)現(xiàn)胚胎期動脈血管的發(fā)生即通過VEGFR-2的Tyr-1175被激活后,進一步激活胞內(nèi)的PLC-γ1來完成[14]。新近研究發(fā)現(xiàn)VEGFR-2、PLC-γ1介導(dǎo)的PKC信號通路能夠促進血管平滑肌細(xì)胞的增殖以增強新生內(nèi)膜的形成[15-16]。由此可見，PLC-γ1作為VEGFR-2下一級信號分子在介導(dǎo)血管壁細(xì)胞增殖促進血管新生的過程發(fā)揮了重要作用。

3 PLC-γ1調(diào)控組織細(xì)胞增殖和遷移在病理性組織改建中的作用

在腫瘤的分子靶向治療中，PLC-γ1開始受到越來越多的重視。腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，而PLC-γ1過表達(dá)增強腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，大量研究表明PLC-γ1在包括大腸癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移過程中扮演著重要的角色[17-18]。有學(xué)者[19]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染磷脂酞乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶2基因可抑制CBRH-7919型肝癌細(xì)胞PLC-γ1磷酸化及由胞漿向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位，從而下調(diào)CBRH-7919細(xì)胞PLC-γ1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此PLC-γ1可以作為腫瘤分子診斷和靶向治療的有效靶點。研究[20]發(fā)現(xiàn)PLC-γ1也是血管內(nèi)皮生長因子信號途徑介導(dǎo)人類常染色體顯性遺傳性多囊腎(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)發(fā)病的一個關(guān)鍵信號因子。Xiong等[10]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞通過VEGFR-2Y1175→PLC-γ1→Ca2+信號途徑調(diào)節(jié)Weibel-Palade小體釋放血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF),此信號通路的發(fā)現(xiàn)為血管炎癥性疾病的治療提供了新方案。

4 PLC-γ1對機械刺激應(yīng)答介導(dǎo)組織細(xì)胞增殖和遷移

目前，PLC-γ1在機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用研究尚少，Liu等[21]的研究結(jié)果提示，間歇性機械拉力能夠激活PLC-γ1進而促進胎肺細(xì)胞增殖。功能矯治后的髁突改建和正畸力作用下的牙周組織改建均有組織細(xì)胞增殖和遷移的發(fā)生，機械力通過刺激各種內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子的表達(dá)促進組織改建的過程[22-23]。李雋等[24-25]采用動態(tài)機械應(yīng)變細(xì)胞加載儀對性狀穩(wěn)定的人牙周膜細(xì)胞進行動態(tài)牽張應(yīng)變加載后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)PLC-γ1水平會隨著牽張應(yīng)變加載時間的延長而出現(xiàn)相應(yīng)變化。新近細(xì)胞學(xué)研究證實大鼠軟骨細(xì)胞的PLC-γ1也能夠?qū)ν饨鐧C械應(yīng)力產(chǎn)生應(yīng)答，并通過整合素β1-Src蛋白酪氨酸激酶PLC-γ1→細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路促進軟骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成[26-28]。然而，目前也有研究發(fā)現(xiàn)肺成纖維細(xì)胞中的 PLC-γ1 信號不能被機械牽張力激活[29]。但可以肯定的是PLC-γ1能夠介導(dǎo)牙周膜細(xì)胞及軟骨細(xì)胞對機械信號進行應(yīng)答，從而調(diào)控細(xì)胞增殖與遷移，最終促進組織改建。

5 小 結(jié)

PLC-γ1介導(dǎo)組織細(xì)胞的增殖與遷移是一把雙刃劍，通過對其表達(dá)進行抑制可以阻斷病理性組織改建的發(fā)生發(fā)展，因此可以將其作為某些疾病治療的分子靶點，而通過對其表達(dá)水平的上調(diào)能夠促進各種組織細(xì)胞的增殖與遷移，對各種正常生理性組織改建起到促進作用。目前，PLC-γ1已經(jīng)開始受到口腔學(xué)者的關(guān)注，其在機械力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用也逐漸受到重視，而口腔正畸是一個頜骨和牙周組織在生物機械應(yīng)力作用下的組織改建過程，因此，PLC-γ1在正畸生物力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用將會成為正畸矯治組織改建過程中的一個研究熱點。

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