商 微，王藹明，呂立波，張 雷，舒明明，趙 勇(.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 00048；.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，河北 石家莊 05007)

·論著·

激素調(diào)整在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)保胎治療中的應(yīng)用

商 微1，王藹明1，呂立波1，張 雷2，舒明明2，趙 勇1
(1.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科輔助生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100048；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

目的通過(guò)排卵后即開(kāi)始對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的激素水平進(jìn)行調(diào)整，探討一種安全、高效、實(shí)用的臨床保胎方案。方法選取復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者172例。所有患者自然流產(chǎn)均發(fā)生在孕12周或孕12周之前，并均有孕酮保胎失敗史。排卵后開(kāi)始根據(jù)測(cè)定的激素水平給予相應(yīng)的外源性雌激素、孕激素和(或)促黃體生成素進(jìn)行保胎治療并定期檢測(cè)激素水平，看到胎心時(shí)開(kāi)始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個(gè)月。結(jié)果復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期保胎成功率為95.32%。結(jié)論從排卵后即開(kāi)始有針對(duì)性地進(jìn)行激素調(diào)整保胎治療可以提高孕早期保胎成功率。

流產(chǎn)，習(xí)慣性；激素替代療法；治療

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.011

在中國(guó)，已婚夫婦不孕不育可達(dá)10%～15%[1]，嚴(yán)重影響了家庭幸福、社會(huì)穩(wěn)定。自然流產(chǎn)發(fā)生率占臨床妊娠的10%～20%，近年來(lái)自然流產(chǎn)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且大多數(shù)自然流產(chǎn)都發(fā)生在孕12周前[2]。懷孕后的保胎治療——避免流產(chǎn)的發(fā)生也逐漸受到人們的重視。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指與同一性伴侶發(fā)生自然流產(chǎn)連續(xù)3次或3次以上者[3]。RSA病因復(fù)雜，主要包括遺傳缺陷、解剖異常、內(nèi)分泌紊亂、免疫因素、感染、全身性疾病及環(huán)境因素，而其中超過(guò)一半的患者找不到發(fā)病原因,是臨床上難以處理的不育癥。正常人排卵后第2天雌激素水平在150ng/L左右，孕激素在16μg/L左右，促黃體生成素在6U/L左右[4-6]。本研究根據(jù)患者自身黃體期各項(xiàng)激素水平的高低，在準(zhǔn)備妊娠周期排卵后參照標(biāo)準(zhǔn)激素曲線開(kāi)始給予相應(yīng)藥物進(jìn)行激素調(diào)整保胎治療，提高了保胎成功率和活產(chǎn)率，希望最終能夠明確一種安全、高效、實(shí)用的保胎方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2009年4月—2012年11月于中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院進(jìn)行保胎治療并保存病歷的RSA患者171例。所有患者自然流產(chǎn)均發(fā)生在孕12周或孕12周之前，均有孕酮保胎失敗史,部分有免疫治療失敗史。夫婦雙方染色體核型正常，無(wú)生殖系統(tǒng)畸形及感染疾病，無(wú)免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無(wú)結(jié)核及心血管疾病家族史，無(wú)有毒、有害物質(zhì)接觸史。

1.2 方法：對(duì)所有患者前期進(jìn)行黃體期激素測(cè)定,月經(jīng)第8～10天開(kāi)始每天行經(jīng)陰道超聲檢測(cè)卵泡發(fā)育，直至發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡消失(排卵)。分別測(cè)定排卵后第3天及第5天雌二醇、孕酮及促黃體生成素水平。測(cè)定方法為免疫發(fā)光法，測(cè)定儀器為SIEMENSIMMULITE2000，試劑為測(cè)定激素相應(yīng)的西門子IMMULITE2000試劑盒。并與設(shè)定的正常值比較，準(zhǔn)備妊娠時(shí)在排卵后即開(kāi)始根據(jù)其各項(xiàng)激素水平不足應(yīng)用外源性激素藥物補(bǔ)充相應(yīng)的雌激素、孕激素及(或)促黃體生成素，同時(shí)測(cè)定激素水平，至其相應(yīng)的激素水平達(dá)到本研究前期研究所設(shè)定正常標(biāo)準(zhǔn)(雌二醇150ng/L，孕激素16μg/L，促黃體生成素6U/L)[4-6]，一但發(fā)現(xiàn)懷孕再次測(cè)定激素水平，根據(jù)激素的正常發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)整激素藥物的應(yīng)用，直至看到胎心開(kāi)始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個(gè)月。

2 結(jié) 果

RSA患者171例進(jìn)行保胎治療，孕早期保胎成功163例，孕早期保胎率成功率為95.32%，活產(chǎn)160例,活產(chǎn)率為93.57%。

保胎成功患者進(jìn)行了定期隨訪至出生后3個(gè)月。其中有2例晚期流產(chǎn)胎兒染色體正常，1例染色體異常(21三體)引產(chǎn)，其余均健康正常。

3 討 論

子宮內(nèi)膜只在特定的“著床期”才允許胚胎植入，而著床期雌、孕激素水平與子宮內(nèi)膜容受性密切相關(guān)。雌激素和孕激素可以通過(guò)激活半乳糖凝集素3(galectin-3)參與抑制子宮內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡，在胚胎植入中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]。適當(dāng)?shù)拇?、孕激素水平可促進(jìn)胚胎和內(nèi)膜發(fā)育同步性，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高種植率[8]。魏艷秋等[9]發(fā)現(xiàn)雌、孕激素聯(lián)合作用可使正常人早孕蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞激活因子受體表達(dá)顯著上調(diào)，認(rèn)為B淋巴細(xì)胞激活因子受體可能參與胚胎植入的調(diào)控及早孕期母-胎界面的免疫調(diào)節(jié)。而正常激素水平對(duì)子宮內(nèi)膜的作用是持續(xù)的過(guò)程，一般妊娠至少已經(jīng)是排卵后第14天，著床第7天，此時(shí)再開(kāi)始應(yīng)用激素保胎治療對(duì)于有些患者可能已經(jīng)有些晚了。女性卵泡期的雌激素和促黃體生成素等水平不會(huì)增加反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生率[10]。因此，我們認(rèn)為保胎的起始時(shí)間應(yīng)從排卵后開(kāi)始而不是發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)開(kāi)始。從而在胚胎著床期就能及時(shí)對(duì)有流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行有效保胎治療。

胚胎植入就是一個(gè)母-胎界面的免疫應(yīng)答反應(yīng)，母體和胎兒具有不同的組織相容性抗原，但在整個(gè)妊娠過(guò)程中胎兒并不被母體排斥，其機(jī)制包含著極其復(fù)雜的免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。雌激素及孕激素在妊娠的維持中起著相當(dāng)重要的作用，它們可以決定和抑制妊娠期間及分娩時(shí)子宮肌層靜止和收縮[11]。雌激素與孕激素的作用密切相關(guān)，在缺少雌激素的情況下，孕激素對(duì)生殖器官作用微弱，雌激素對(duì)保持黃體的期限有很大影響[5]。

在激素測(cè)定中，我們發(fā)現(xiàn)有一部分人屬于小卵泡排卵，即卵泡直徑<17mm，有可能排卵前卵泡發(fā)育異常，雌二醇分泌不足，致使子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩；排卵后，由卵泡發(fā)育而來(lái)的黃體分泌雌二醇的功能仍未得到改善，使孕激素不能充分作用于子宮內(nèi)膜，更加重了子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，致使胚胎著床受到障礙而致流產(chǎn)。deZiegler等[12]發(fā)現(xiàn)在卵泡期子宮內(nèi)膜的增生需要一定劑量的雌二醇，在黃體期孕激素升高后，分泌期子宮內(nèi)膜正常發(fā)育亦需要達(dá)到特定閾值的雌二醇濃度。Salazar等[13]研究顯示，有RSA史患者絨毛和蛻膜組織的胞質(zhì)與胞核中雌孕激素受體的水平極低，因低水平的雌激素導(dǎo)致蛻膜組織中孕激素受體減少，即使孕激素水平正常亦不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理效應(yīng)，導(dǎo)致蛻膜發(fā)育差，從而使胚胎營(yíng)養(yǎng)不良而死亡。

在RSA的治療方法中，近年來(lái)研究比較多的是免疫治療，但目前爭(zhēng)議比較大。Check[14]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用孕激素協(xié)同新鮮淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療可以提高治療成功率。但目前尚無(wú)法達(dá)到很好的保胎結(jié)果。

目前，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)比較認(rèn)可的是孕早期孕激素水平可以提示自然流產(chǎn)[15]。并且黃體酮治療RSA方面已有報(bào)道，雌激素水平偏低也可導(dǎo)致自然流產(chǎn)[16]。黃體酮聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素保胎治療RSA也已有應(yīng)用[17]。但是應(yīng)用藥物劑量和補(bǔ)充激素種類還沒(méi)有一個(gè)具體標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)有報(bào)道[18]RSA患者檢測(cè)雌二醇水平對(duì)保胎治療有重要的指導(dǎo)作用，可適量外源補(bǔ)充雌激素。但所有這些關(guān)于雌激素與RSA的關(guān)系均處于基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，均無(wú)相應(yīng)保胎方案臨床應(yīng)用的報(bào)道。而黃體期促黃體生成素水平與RSA的關(guān)系目前報(bào)道還較少，并存在爭(zhēng)議。具有促黃體生成素樣作用的藥物絨毛膜促性腺激素作為常規(guī)藥物用于臨床保胎，但為經(jīng)驗(yàn)用藥，缺少對(duì)用藥指征的研究。

另外，用藥安全性亦是需要關(guān)注的問(wèn)題。本研究采用天然雌激素(補(bǔ)佳樂(lè)、芬嗎通)、孕酮、絨毛膜促性腺激素，其中孕酮與絨毛膜促性腺激素是常規(guī)保胎藥物，其安全性已得到證實(shí)。而雌激素已應(yīng)用于人類輔助生殖技術(shù)中冷凍胚胎解凍移植的患者，常規(guī)每天用8～10mg補(bǔ)佳樂(lè)(戊酸雌二醇)，一般連續(xù)用藥2～4個(gè)月，妊娠期雌激素水平可以高達(dá)3 000～4 000ng/L,至今沒(méi)有增加新生兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。本研究保胎成功的患者生下的嬰兒亦沒(méi)有增加新生兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。本研究初步說(shuō)明應(yīng)用雌激素進(jìn)行保胎治療是安全的。

綜上所述，雌激素、孕激素、促黃體生成素水平異常均有可能導(dǎo)致RSA，目前保胎藥物仍以黃體酮保胎為主，無(wú)系統(tǒng)的多種激素綜合調(diào)整保胎方案，基于此，我們進(jìn)行了研究，其結(jié)果初步表明黃體期低水平的雌激素、孕激素、促黃體生成素可能會(huì)導(dǎo)致RSA的發(fā)生,同時(shí)針對(duì)患者黃體期的激素水平制定了激素調(diào)整保胎方案，排卵后從雌激素、孕激素、促黃體生成素水平三方面綜合調(diào)整進(jìn)行保胎治療，達(dá)到了良好的保胎率，但是仍需進(jìn)一步規(guī)范治療方案和大樣本的對(duì)比研究以及分子機(jī)制研究。

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(本文編輯：趙麗潔)

APPLICATIONOFHORMONEADJUSTMENTINTREATMENTOFRECURRENTSPONTANEOUSABORTION

SHANGWei1,WANGAiming1,LVLibo1,ZHANGLei2,SHUMingming2,ZHAOYong1
(1.InVitroFertilityCenter,DepartmentofObstetrics&Gynecology,PLANavyGeneralHospital,Beijing100048，China；2.DeportmentofHistologyandEmbryology，theSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017，China)

ObjectiveTodiscussasafe,efficientandpracticalclinicalmiscarriageplan,byadjustingthehormonelevelsofrecurrentspontaneousabortionpatientsafterovulation.MethodsThestudyenrolled171recurrentspontaneousabortionpatientsandallpatientswithspontaneousabortionoccurredbefore12weeksor12weeksofpregnancy,andhadahistoryofprogesteroneabortionfailure.Onthebasisofthedeterminedhormonelevels,appropriateexternallyestrogen,progesteroneandluteinizinghormonewereusedtopreventmiscarriageafterovulationandthehormonelevelsweredeterminedperiodically.Thedosebegantoreducegraduallywhenthefetalheartwasobserveduntil12weeksofpregnancy.Followuplastedtillthreemonthsafterbirth.ResultsPatientswithrecurrentmiscarriageinearlypregnancymiscarriagegotthesuccessrate95.32%bythetreatment.ConclusionTargetedtoadjustmenthormonelevelsafterovulationcanenhancetheearlystagesofmiscarriagessuccessrate.

abortion,habitual;hormonereplacementtherapy;therapy

2014-07-25；

2014-08-29

2011年首都市民健康培育項(xiàng)目資助課題(Z111107067311054)；國(guó)家科技部十二五科技支撐計(jì)劃課題(2012BA132B01)

商微(1970-)，女，河北石家莊人，中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事人類輔助生殖技術(shù)研究。

R714.21

A

1007-3205(2014)09-1022-03