李文潔(綜述)，任榕娜(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)南京軍區(qū)福州總院臨床醫(yī)學(xué)院兒科，福州 350025)

癲癇是小兒神經(jīng)科的常見疾病之一，我國14歲以下的兒童患病率為0.345%[1]。遺傳代謝病是獲得性癲癇的病因之一[2]。癲癇、智力運(yùn)動障礙、急慢性腦病是遺傳代謝病的主要臨床表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道遺傳代謝病群體患病率高達(dá)1/100或以上[3]。該文就遺傳代謝病的分類、臨床表現(xiàn)、診斷與治療予以綜述，著重強(qiáng)調(diào)其與癲癇的關(guān)系。

1 遺傳代謝病的分類

遺傳代謝病種類繁多，目前已命名1000多種。大體上分為“小分子病”與“細(xì)胞器病”，根據(jù)受累物質(zhì)的特點(diǎn)以及伴發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(特別是驚厥或癲癇)分為不同種類(表1)[4]。在眾多遺傳代謝疾病中，氨基酸代謝障礙會嚴(yán)重影響人類的正常神經(jīng)功能。氨基酸是生物復(fù)雜代謝途徑(包括神經(jīng)傳遞)中的重要分子。氨基酸代謝障礙的臨床表現(xiàn)多樣，通常包括多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,尤其是癲癇。

由于遺傳代謝病種類繁多，發(fā)病年齡小，癥狀輕重不一。多數(shù)疾病發(fā)病情況與分布不明[5]。近年來，隨著診斷技術(shù)的提高，不僅有新的病種被發(fā)現(xiàn)，各類疾病的流行病學(xué)資料也得到了證實(shí)或修改。如有機(jī)酸代謝異常，由于許多患兒不明原因死亡而難以確診，既往曾認(rèn)為發(fā)病率很低，而近年的調(diào)查結(jié)果顯示其患病率可能與氨基酸代謝病接近。隨著產(chǎn)科和圍生醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，近年來大量病情危重和疑難的新生患兒存活下來，這部分患兒的病因幾乎都與某種先天性遺傳代謝病相關(guān)。

2 遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)及其與癲癇的關(guān)系

遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情輕重不一，可在不同年齡起病，且同一種疾病常有不同的表現(xiàn)，患者個(gè)體差異很大[6]。但幾乎所有疾病都有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中以智力運(yùn)動落后或倒退、癲癇為常見(表1)。

遺傳代謝病繼發(fā)癲癇的發(fā)生年齡及其伴隨表現(xiàn)有所不同,發(fā)病年齡最早見于新生兒-嬰幼兒期，也常見于新生兒-成人期，主要的臨床表現(xiàn)有驚厥或癲癇以及不同程度的智力運(yùn)動發(fā)育落后。根據(jù)不同疾病的特異性伴有不同的臨床表現(xiàn)。

在同一種類型的遺傳代謝病中，因?yàn)楸憩F(xiàn)不典型，癲癇的發(fā)生率和始發(fā)年齡也不盡相同。如癲癇經(jīng)常出現(xiàn)在楓糖尿癥、非酮癥高甘氨酸血癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏、鉬輔因子缺乏癥及絲氨酸缺乏癥，但是卻不出現(xiàn)或是很少出現(xiàn)在高甲硫丁氨酸血癥和胱硫醚尿癥患者身上。盡管有報(bào)道21%繼發(fā)于β胱硫醚合酶缺乏癥的高同型半胱氨酸尿癥患者發(fā)生癲癇，但是癲癇卻極少發(fā)生在新生兒期或嬰兒期[7]。由于亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏的高同型半胱氨酸尿癥患者在新生兒期或嬰兒期發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)退化，癲癇也常有發(fā)生[8]。

表1 遺傳代謝病的分類

眾所周知，嬰兒痙攣性癲癇大多數(shù)是繼發(fā)于圍生期產(chǎn)傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，遺傳代謝病是罕見原因[9]。相反，在一些癲癇綜合征中，遺傳代謝病是引發(fā)癲癇的重要原因，最典型的例子就是早發(fā)性肌陣攣腦病[10]。嬰兒早發(fā)性肌陣攣腦病有早期癥狀發(fā)作(主要是新生兒期)，有精神運(yùn)動遲滯、全身肌張力減退、不規(guī)則肌陣攣和難治性癲癇。嬰兒早發(fā)性肌陣攣腦病多繼發(fā)于代謝性疾病，包括丙氨酸尿癥、甲基丙二酸尿癥、D-甘油酸血癥和趙葦格癥。早發(fā)性肌陣攣腦病的共同原因可能是非酮性高胱氨酸血癥[11]。

3 遺傳代謝病的診斷

遺傳代謝病早期診斷困難，基于臨床診斷、生化診斷、酶學(xué)診斷到基因診斷的原則，對于臨床可疑的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行有關(guān)檢測，爭取早期診斷、早期治療。

許多疾病在新生兒、嬰兒期表現(xiàn)正?；騼H有一些非特異性癥狀，很容易漏診或誤診，只有通過篩查才能早期發(fā)現(xiàn)，如苯丙酮尿癥,它是最常見的遺傳代謝病[6]。在未經(jīng)治療的經(jīng)典苯丙酮尿癥和四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥中癲癇的發(fā)生率高[12]。然而，及早的診斷和治療可以減少經(jīng)典苯丙酮尿癥癲癇的發(fā)生[13]。

遺傳代謝病表現(xiàn)復(fù)雜，診斷分析時(shí)除參考病史、家族史、臨床表現(xiàn)與常規(guī)化驗(yàn)外，確診時(shí)需依賴特殊生化檢測、負(fù)荷試驗(yàn)等，明確有無物質(zhì)蓄積或生理活性物質(zhì)減少[1]。對部分疾患，需進(jìn)行酶活性測定、病理檢查、甚至基因分析診斷。對于診斷不明的瀕死患兒，亦應(yīng)保存適量尿液、血清或血漿、血液濾紙、抗凝血、冷凍組織，以爭取死亡后診斷[14]。目前，隨著串聯(lián)質(zhì)譜等新技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，使早期發(fā)現(xiàn)新生兒先天遺傳代謝病成為可能[15]。

雖有上述措施，但仍不能忽略影像學(xué)檢查，如琥珀酸半醛脫氫酶缺乏，臨床表現(xiàn)多樣，從輕微的精神發(fā)育遲緩、行為異常到精神運(yùn)動遲滯和難治性癲癇，癲癇可以是全身或是局灶性發(fā)作，失神或失張力發(fā)作，因此對此病診斷十分困難，但是磁共振成像提示的蒼白球異?？梢蕴峁┰\斷依據(jù)[16]。

目前遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷包括羊水有機(jī)酸測定、胎盤絨毛或羊水細(xì)胞的酶學(xué)分析、基因診斷技術(shù)。而基因診斷技術(shù)對甲基丙二酸尿癥、丙酸血癥、戊二酸血癥Ⅰ型、異戊酸血癥能有效診斷。但基因診斷涉及倫理學(xué)和法律性問題。

4 遺傳代謝病的治療

多數(shù)遺傳代謝病缺乏特殊治療方法，但通過相應(yīng)的支持、對癥治療與康復(fù)訓(xùn)練，許多患兒可得到有效控制。遺傳代謝病的治療原則為減少蓄積、補(bǔ)充需要、促進(jìn)排泄[17]。

值得注意的是，遺傳代謝病誘發(fā)癲癇的治療取決于早期正確的診斷。限制致病代謝物的飲食和補(bǔ)充缺乏的代謝物有助于改善癲癇預(yù)后[18]。具體來說就是氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、糖代謝異常多以飲食治療為主，如經(jīng)典苯丙酮尿癥的治療包括診斷后立即使用低丙酮酸飲食。對于伴有癲癇的患者在飲食療法或是配合抗癲癇藥物治療后停止發(fā)作[17]。而抗癲癇藥物治療代謝病導(dǎo)致癲癇的原則與兒童癲癇治療相似。然而，也有一些需要特別注意的，丙戊酸鈉可以提高血液中甘氨酸的水平，不適合用于治療非酮癥高血糖。雖然氨己烯酸可用于治療琥珀酸半醛脫氫酶缺乏癥，但是它可以誘發(fā)癲癇[19]。

部分疾病可通過輔酶等進(jìn)行治療，如維生素B6依賴型同型胱氨酸尿癥中大劑量維生素有效、甲基丙二酸血癥患者中約20%為維生素B12有效型。對于某些代謝病，特異性藥物治療有效，如丙咪嗪和苯甲酸鈉聯(lián)合運(yùn)用于遲發(fā)型非酮癥高血糖收到很好的效果[14]。

5 結(jié) 語

遺傳代謝病中癲癇的發(fā)病率是變化的，有時(shí)年齡為不典型變量。由遺傳代謝病繼發(fā)的癲癇發(fā)病較早，臨床上對于嬰幼兒不明原因癲癇應(yīng)高度警惕遺傳代謝病。而對于那些難治性癲癇發(fā)生率高的代謝病，早期的診治對于神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后較好，包括控制癲癇。在某些遺傳代謝病中正確的診斷也可以減少不必要的抗癲癇藥物治療。早期診斷包括新生兒篩查和雜合子檢出兩方面。許多遺傳代謝病的預(yù)后取決于治療開始的早晚，因此對于少數(shù)已經(jīng)能夠進(jìn)行有效治療的疾病，應(yīng)進(jìn)行篩查，爭取在癥狀出現(xiàn)前確診并治療，以保證患兒健康成長。如苯丙酮尿癥，如果生后3個(gè)月內(nèi)開始治療，患兒智力發(fā)育可達(dá)正常水平，否則，雖然可以改善部分神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但仍將遺留不同程度的腦損傷。

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