王一民，劉穎梅，曹彬

·專題綜述·

革蘭陽(yáng)性球菌治療的優(yōu)化策略

王一民，劉穎梅，曹彬

本文主要介紹葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌這三種常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性球菌的分布及臨床微生物學(xué)特性，并對(duì)這三種病原菌的耐藥性進(jìn)行分析，以指導(dǎo)目前抗生素的合理應(yīng)用。此外，還介紹了部分新型抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物，提示耐藥球菌的新型治療藥物仍處于研發(fā)階段，更多的臨床試驗(yàn)在逐步開(kāi)展中。

革蘭陽(yáng)性球菌；抗菌藥；抗藥性

臨床上，革蘭陽(yáng)性球菌是一類包含了20多個(gè)菌屬的常見(jiàn)細(xì)菌，常引起局部或全身化膿性感染。實(shí)驗(yàn)室中可根據(jù)細(xì)菌菌落形態(tài)、溶血類型、排列方式、觸酶和血漿凝固酶試驗(yàn)等特征對(duì)常見(jiàn)病原菌進(jìn)行區(qū)別鑒定。目前最常見(jiàn)的致病菌包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等[1]。本文主要介紹這三種常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性球菌的微生物學(xué)特性及耐藥性，以指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用。

1 常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性球菌

1.1 葡萄球菌屬葡萄球菌廣泛分布于自然界，多不致病，是人體皮膚和黏膜的常見(jiàn)定植菌[2]，見(jiàn)于皮膚、鼻腔、口腔、消化道和會(huì)陰部等部位。金黃色葡萄球菌主要寄植在人體的鼻前庭，據(jù)報(bào)道住院患者及醫(yī)護(hù)人員中鼻腔定植率可高達(dá)50%～80%[3]，如此高的帶菌率容易引起院內(nèi)交叉感染。

臨床微生物室通常根據(jù)血漿凝固酶試驗(yàn)將葡萄球菌屬細(xì)菌分為凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，前者主要指金黃色葡萄球菌，而后者包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌等。

金黃色葡萄球菌是社區(qū)和院內(nèi)感染重要的病原菌[4-6]，可以引起以局部或全身化膿性感染為主的侵襲性疾病，如癤、癰、肺炎、膿胸等，也可以由于外毒素引起毒素性疾病，包括食物中毒、燙傷樣皮膚綜合征、中毒性休克綜合征（toxic shock syndrome, TSS）等。凝固酶陰性的表皮葡萄球菌常引起人工瓣膜性心內(nèi)膜炎、靜脈導(dǎo)管感染、透析性腹膜炎、血管移植物感染和人工關(guān)節(jié)感染等，也成為重要的條件致病菌以及免疫缺陷患者的致病菌。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）對(duì)青霉素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等抗生素多重耐藥。20世紀(jì)70年代MRSA在全球廣泛流行，目前在很多大型綜合性醫(yī)院患者感染的金黃色葡萄球菌中50%為MRSA[7]，1982年在美國(guó)首次報(bào)道從社區(qū)患者中分離出MRSA[8]。多數(shù)社區(qū)獲得性MRSA攜帶殺白細(xì)胞毒素基因，可引起壞死性肺炎或TSS。

1.2 鏈球菌屬鏈球菌是成對(duì)或長(zhǎng)短不一的鏈狀排列的革蘭陽(yáng)性球菌，根據(jù)在血培養(yǎng)板上是否產(chǎn)生溶血現(xiàn)象分為3類。其中甲型溶血性鏈球菌，又稱草綠色鏈球菌，為條件致病菌，包括肺炎鏈球菌、血鏈球菌等，主要引起人的大葉性肺炎或瓣膜異?；颊叩母腥拘孕膬?nèi)膜炎；乙型溶血性鏈球菌，致病性強(qiáng)，引起多種疾病；丙型鏈球菌，不溶血，一般不致病。

1.3 腸球菌屬腸球菌屬是人類腹腔及盆腔感染中的常見(jiàn)菌群，分為5群。多引起泌尿道感染、菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎，尤其是患嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的老年人和免疫缺陷患者常發(fā)生腸球菌菌血癥，而長(zhǎng)期留置尿管及尿路解剖異常的患者多發(fā)生泌尿道感染，少數(shù)嚴(yán)重的瓣膜疾病也可由腸球菌引起。

2 革蘭陽(yáng)性球菌治療方案選擇及常見(jiàn)耐藥性

2.1 針對(duì)葡萄球菌屬應(yīng)根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗生素。如果分離的葡萄球菌對(duì)青霉素敏感，且β-內(nèi)酰胺酶陰性，提示其對(duì)所有青霉素類、頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物和碳青霉烯類均敏感。如果分離的葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥，但同時(shí)β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性，對(duì)苯唑西林敏感［甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus,MSSA）］，則表示對(duì)不耐酶的青霉素（包括青霉素G、氨基青霉素、羧基青霉素和脲基青霉素）耐藥，而對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青霉素或頭孢菌素類敏感。如果分離的葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥（MRSA），則表示該菌對(duì)除頭孢洛林外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥，但對(duì)氨基糖肽類、頭孢洛林、達(dá)托霉素、利奈唑胺等抗生素可能敏感。

MRSA感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)已經(jīng)超過(guò)AIDS和乙型肝炎，成為世界三大嚴(yán)重感染性疾病之首[9]。根據(jù)2009年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在大型教學(xué)醫(yī)院，MRSA感染率較高，達(dá)40%～70%[10]。2013年感染性休克國(guó)際指南提示陽(yáng)性菌是導(dǎo)致感染性休克最常見(jiàn)的致病菌，經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)充分考慮當(dāng)?shù)豈RSA流行趨勢(shì)[11]。

對(duì)于MSSA感染的治療，耐酶青霉素和頭孢菌素類的療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素，但如果存在菌血癥，則不如萬(wàn)古霉素。對(duì)MRSA感染應(yīng)根據(jù)感染部位和嚴(yán)重程度選擇不同的抗生素。對(duì)皮膚軟組織感染、膿腫伴有發(fā)熱患者的MRSA感染，首選切開(kāi)引流術(shù)為基本治療，同時(shí)進(jìn)行膿液培養(yǎng)，且在可能情況下進(jìn)行血培養(yǎng)，并請(qǐng)感染科醫(yī)生協(xié)助診療。如果是多處、難以引流的膿腫，或高齡、幼兒及免疫缺陷患者的皮膚膿腫，或膿腫伴有全身癥狀和體征時(shí)，可考慮應(yīng)用抗生素，抗生素的選擇應(yīng)考慮針對(duì)社區(qū)獲得性MRSA，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑等。若治療2～3 d后未見(jiàn)效果，應(yīng)評(píng)估是否為復(fù)雜感染，并換用萬(wàn)古霉素[12]。如考慮患者為菌血癥或可能存在心內(nèi)膜炎或感染性休克，可選擇萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素，研究顯示，達(dá)托霉素與萬(wàn)古霉素等效[13]。一般不聯(lián)合使用慶大霉素或利福平，因?yàn)槁?lián)用有增加腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[14]。但應(yīng)檢測(cè)并確認(rèn)萬(wàn)古霉素有足夠的谷濃度（15～20μg/ml）和敏感性，如果菌株最小抑菌濃度≥2μg/ml，應(yīng)考慮萬(wàn)古霉素不敏感或換用替代治療。對(duì)于醫(yī)院獲得性或社區(qū)獲得性MRSA感染的肺炎患者，一般選用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺。一項(xiàng)針對(duì)MRSA的前瞻性ZEPHyR研究顯示，在病死率上兩者沒(méi)有差別，但利奈唑胺的治愈率略高[15]。針對(duì)MRSA所致的骨和關(guān)節(jié)感染，應(yīng)以外科綜合治療為基礎(chǔ)，建議首選萬(wàn)古霉素。對(duì)MRSA引起的化膿性腦膜炎，推薦應(yīng)用萬(wàn)古霉素，利奈唑胺可以作為替代選擇。如果有引流管感染者，建議拔出引流管，至腦脊液反復(fù)培養(yǎng)陰性后可再置引流管。自2009年甲型H1N1流感暴發(fā)以來(lái)，流感季節(jié)后肺炎常見(jiàn)病原菌多為金黃色葡萄球菌，因此流感后繼發(fā)細(xì)菌感染的治療方案仍在多方研究中，但目前經(jīng)驗(yàn)性覆蓋MRSA可以降低病死率。

目前對(duì)于葡萄球菌而言，主要的耐藥機(jī)制包括：①β-內(nèi)酰胺類的耐藥性。耐甲氧西林的葡萄球菌攜帶mec A基因，編碼低親和力青霉素結(jié)合蛋白而導(dǎo)致對(duì)青霉素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類和頭孢菌素類（五代頭孢菌素除外）耐藥；②糖肽類耐藥性。萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌將耐藥基因van A移給金黃色葡萄球菌而形成了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌，而萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌和異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌中未發(fā)現(xiàn)van A等耐藥基因，因此后者的耐藥機(jī)制尚不明確，可能與細(xì)胞壁增厚或分子特征改變有關(guān)。

2.2 針對(duì)鏈球菌屬來(lái)自全球多中心的流行病學(xué)調(diào)查表明，肺炎鏈球菌仍是社區(qū)獲得性肺炎重要的致病菌。一項(xiàng)對(duì)109例社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行病原學(xué)分析的研究顯示，常規(guī)檢測(cè)中肺炎鏈球菌為第2位，后經(jīng)胸腔穿刺繼續(xù)檢測(cè)病原學(xué)尚不明確患者，結(jié)果肺炎鏈球菌比例上升為第1位[16]。2009—2010年亞太地區(qū)多中心CARTIPS研究結(jié)果顯示，420例肺炎鏈球菌病例中，對(duì)青霉素不敏感率為46%～100%；此外，對(duì)阿奇霉素的耐藥率也高達(dá)88%；但對(duì)莫西沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物仍保持較好的抗菌活性[17]。

產(chǎn)生對(duì)青霉素不敏感的肺炎鏈球菌，主要是由青霉素結(jié)合蛋白等基因的突變所引起，而對(duì)青霉素耐藥的菌株對(duì)其他β-內(nèi)酰胺類的敏感性也有所降低。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和克林霉素耐藥主要通過(guò)兩種機(jī)制，即由erm介導(dǎo)的核糖體甲基化和由mef介導(dǎo)的外排泵系統(tǒng)。

2.3 針對(duì)腸球菌屬腸球菌是人類腹腔及女性生殖道常見(jiàn)定植菌，它對(duì)多種抗生素天然耐藥，包括耐酶青霉素、頭孢菌素、克林霉素甚至萬(wàn)古霉素等。天然耐藥是由于染色體存在耐藥基因，通常不會(huì)出現(xiàn)耐藥基因的轉(zhuǎn)移，還可以通過(guò)可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒獲得對(duì)其他一些抗生素（如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等）的耐藥基因，而這些耐藥基因是可以發(fā)生轉(zhuǎn)移的。

在過(guò)去的30多年間，多重耐藥腸球菌廣泛出現(xiàn)，對(duì)糖肽類抗生素（萬(wàn)古霉素和替考拉寧）耐藥的腸球菌，特別是作為多重耐藥的院內(nèi)致病菌的屎腸球菌在世界范圍內(nèi)廣泛流行。目前對(duì)糖肽類抗生素有9種耐藥基因型，院內(nèi)流行的主要是van A和van B型。van A型菌株表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧高水平的誘導(dǎo)耐藥，van B型菌株僅表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素不同水平的誘導(dǎo)耐藥，van D型菌株表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧中度的結(jié)構(gòu)型耐藥。van C、van E、van G、van L、van M和van N型菌株表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素低水平耐藥但對(duì)替考拉寧敏感。

近年來(lái)，自出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycinresistant Enterococcus,VRE）以來(lái)，它引起的院內(nèi)感染逐漸暴發(fā)流行起來(lái)，屎腸球菌正在逐漸替代糞腸球菌成為院內(nèi)感染的主要致病菌之一[18]。因?yàn)榕c糞腸球菌相比，屎腸球菌基因型更加特殊，隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，它特殊的免疫防御體系（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列）更容易缺失[19]。因此，屎腸球菌的毒性、抵抗力和耐藥性廣泛傳播，使得它更容易適應(yīng)新的環(huán)境。

一份美國(guó)的研究資料顯示，在院內(nèi)感染中，由腸球菌引起的感染發(fā)生率排在第3位，其中4%是由耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌引起[20]。VRE感染在中國(guó)發(fā)生率很低（0～0.95%）[21]，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)有關(guān)VRE暴發(fā)流行的報(bào)道也在不斷增加，Cao等[22]和Liu等[23]報(bào)道了北京朝陽(yáng)醫(yī)院VRE的流行病學(xué)特征。

由于傳統(tǒng)抗生素耐藥性逐年上升，使得治療腸球菌尤其是VRE十分困難。①對(duì)于耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌：幾乎所有的糞腸球菌對(duì)耐酶青霉素敏感，因此治療相對(duì)容易，可選擇耐酶青霉素聯(lián)合或不聯(lián)合氨基糖苷類作為耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌的治療選擇。②對(duì)于耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌：對(duì)青霉素耐藥的屎腸球菌更容易出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，這些菌株通常對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、利福平、喹諾酮類等多重耐藥。增加青霉素用量可以增加血藥濃度，因此高劑量的含酶抑制劑的青霉素類抗生素治療可能是有效的，對(duì)于對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌引起的菌血癥可以用氨芐西林或氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合氨基糖苷類治療。③當(dāng)對(duì)耐酶青霉素高度耐藥且對(duì)萬(wàn)古霉素也耐藥時(shí)，只能選擇利奈唑胺，或與微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行溝通，進(jìn)行四環(huán)素類、利福平、高水平氨基糖苷類和喹諾酮類等藥物的檢測(cè)，選擇出適合治療的抗菌藥物方案。

達(dá)福普汀是鏈陽(yáng)霉素A和鏈陽(yáng)霉素B的結(jié)合物，是一種抑菌性抗生素，對(duì)屎腸球菌有一定的抗菌活性，但對(duì)糞腸球菌無(wú)效[24]。有報(bào)道稱，達(dá)托霉素、替加環(huán)素、強(qiáng)力霉素等也可用于VRE的治療，但要注意監(jiān)測(cè)耐藥的出現(xiàn)[25]。

3 新型抗菌藥物

達(dá)托霉素（daptomycin）是環(huán)脂肽類抗生素，開(kāi)發(fā)于20世紀(jì)80年代早期，現(xiàn)有資料顯示該藥對(duì)MRSA、中介度耐糖肽類抗生素的金黃色葡萄球菌、VRE和耐青霉素肺炎鏈球菌均有良好的抗菌作用，作用機(jī)制為阻斷細(xì)菌細(xì)胞膜功能而殺菌，消除半衰期為6～9 h。臨床試驗(yàn)顯示，以該藥治療革蘭陽(yáng)性球菌，包括耐藥菌所致的復(fù)雜性皮膚軟組織感染、血行感染和復(fù)雜性尿路感染獲得良好療效，與對(duì)照藥物（如萬(wàn)古霉素）相仿[26]。在治療金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和心內(nèi)膜炎方面，2006年的一項(xiàng)研究比較了達(dá)托霉素與標(biāo)準(zhǔn)治療，達(dá)托霉素單藥治療不亞于2個(gè)聯(lián)合用藥的標(biāo)準(zhǔn)治療組（MRSA：采用萬(wàn)古霉素+慶大霉素；MSSA：采用廣譜青霉素+慶大霉素）；同時(shí)研究顯示達(dá)托霉素對(duì)于MRSA和MSSA等效。另外，達(dá)托霉素的作用靶點(diǎn)是細(xì)胞膜，對(duì)于任何生長(zhǎng)期的細(xì)菌都有快速殺菌作用，因此在治療生物被膜感染，如導(dǎo)管相關(guān)感染、假體植入后感染、骨髓炎等感染時(shí)有一定優(yōu)勢(shì)[27]。

Eperezolid（PNU-100592）屬惡唑烷酮類抗生素，是新型化學(xué)合成類藥物，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，類似于利奈唑胺。近期測(cè)定的體外抗菌活性顯示對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌，包括多重耐藥菌具有良好的抗菌作用[28-29]。對(duì)腸球菌的作用優(yōu)于萬(wàn)古霉素，該藥對(duì)類桿菌屬、艱難梭菌、消化鏈球菌等厭氧菌亦具有抗菌活性。對(duì)葡萄球菌的抗菌活性略高于利奈唑胺。

LY-333328為新糖肽類抗生素，抗菌譜與萬(wàn)古霉素相仿，VRE對(duì)其仍可呈現(xiàn)敏感[30]，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。

4 結(jié)語(yǔ)

自20世紀(jì)80年代起，革蘭陽(yáng)性球菌感染比例逐年上升，院內(nèi)感染菌比例越來(lái)越高，尤其是金黃色葡萄球菌及腸球菌，與此同時(shí)，過(guò)度應(yīng)用抗生素勢(shì)必影響細(xì)菌耐藥性。因此，如何優(yōu)化革蘭陽(yáng)性球菌的治療，合理選擇抗生素，越來(lái)越受到重視。肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最常見(jiàn)的致病菌，它對(duì)青霉素、第二代頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率越來(lái)越高，但對(duì)莫西沙星等喹諾酮類耐藥率非常低。無(wú)論是對(duì)MRSA還是MSSA感染都應(yīng)因地制宜，根據(jù)各地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以及患者感染部位和嚴(yán)重程度選擇合適的抗生素，而對(duì)于MRSA感染的治療，萬(wàn)古霉素與利奈唑胺療效相當(dāng)。腸球菌感染，尤其是VRE感染，使臨床治療選擇十分有限，除根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇糖肽類抗生素外，還應(yīng)加強(qiáng)感染治療后的預(yù)防控制。此外，一些用于革蘭陽(yáng)性球菌尤其是耐藥球菌的新型治療藥物仍處于研發(fā)階段，仍須進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，完善適應(yīng)證。我們認(rèn)為，對(duì)于耐藥菌感染的控制不能依賴各種新藥，只有合理選擇藥物，有指征用藥，監(jiān)測(cè)各地區(qū)細(xì)菌耐藥動(dòng)態(tài)變化，才能減少耐藥細(xì)菌的增長(zhǎng)。

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（2014-03-20收稿2014-04-28修回）

（責(zé)任編委曲芬本文編輯王姝）

Optim ization of treatment strategy for gram-positive cocci

WANG Yi-min,LIU Ying-mei,CAO Bin*
Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Beijing Institute of Respiratory Medicine,Beijing Chao-Yang Hospital,Beijing 100020,China
*Corresponding author,E-mail:caobin1999@gmail.com

The authorsmainly introduce the distribution and characteristics of clinicalmicrobiology of Staphylococcus,Streptococcus and Enterococcus,the common gram-positive cocci,and analyze the drug-resistance of the three pathogens,so as to provide guide for the rational use of antimicrobials.In addition,the authors introduce some of new agents for gram-positive cocci,suggesting that the new agents for resistant bacteria are still in the development stage,and more clinical trialswill be carried out in the future.

gram-positive cocci;anti-bacterial agents;drug resistance

R378.84

A

1007-8134(2014)03-0180-04

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)（2011-1004-04）；北京市自然科學(xué)基金（7122070）

100020，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院北京市呼吸疾病研究所感染和臨床微生物科（王一民、劉穎梅、曹彬）（王一民、劉穎梅為并列第一作者）

曹彬，E-mail:caobin1999@gmail.com