舒占鈞，宋玉霞，古麗拜爾，程 嶼，艾尼瓦爾，楊 威

乳酸酸中毒是HIV/AIDS 患者在高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）過程中發(fā)生的非常罕見但又致命的嚴(yán)重并發(fā)癥，乳酸酸中毒發(fā)病率雖然低，但一旦發(fā)生，即使停用相關(guān)藥物及內(nèi)科常規(guī)治療，病死率仍然很高。2007年南非一項研究顯示，HIV/AIDS 患者予拉米夫定（LAM）┼司他夫定（d4T）┼非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑18 個月后，每年乳酸酸中毒發(fā)病率為1.9%（19/1000例），該人群平均服藥時間為7.5 個月，血乳酸水平平均值可達(dá)到9.3 mmol/L，病死率高達(dá)29%[1]。另有數(shù)據(jù)表明乳酸酸中毒總的病死率可達(dá)30%～60%，當(dāng)血乳酸水平＞10 mmol/L 時病死率接近100%[2]。高乳酸血癥者可無癥狀或僅有一些非典型癥狀，表現(xiàn)多種多樣[3]，診斷的確立有賴于血乳酸水平的升高。

乳酸酸中毒不僅需要內(nèi)科常規(guī)治療，同時需要積極的血液凈化治療以清除體內(nèi)過多的乳酸，糾正酸堿失衡。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道使用連續(xù)性靜脈-靜脈血液過濾（continuous veno-venous hemofiltration,CVVH）取得較好的療效[4-5]。因此及時發(fā)現(xiàn)高乳酸血癥早期患者，采取積極的措施，對于降低HIV/AIDS患者HAART 過程中乳酸酸中毒的病死率，最大限度延長患者生命有很大幫助?，F(xiàn)將2008—2013年我院收治的13例乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者CVVH和常規(guī)血液透析（hemodialysis,HD）的治療情況總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象 13例中男2例，女11例，年齡36.2（28～48）歲。外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)為180（60～360）個/mm3，外周血乳酸水平為7.8（5.9～12.6）mmol/L。出現(xiàn)癥狀性高乳酸血癥前接受HAART 時間為9.84（7～15）個月，13例中3例予LAM┼d4T┼奈韋拉平，10例予d4T┼去羥肌苷（DDI）┼依非韋倫。CVVH 治療6例（CVVH 組），共治療20 次；HD治療7例（HD 組），共治療32 次。2 組初始外周血乳酸水平和CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2 組均采用相同的內(nèi)科常規(guī)治療。分別比較治療后30 min 外周血乳酸水平較治療前下降幅度，以及治療后24 h 外周血乳酸水平較治療后30 min 上升幅度。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)外周血乳酸≥5 mmol/L、pH值＜7.35 即為乳酸酸中毒[6]。

1.2.2 采血方法 標(biāo)本采集要求：抽血前24 h 不能劇烈活動，以保證有充足的氧供；使用氟化物草酸鹽的采血管抽血時不能使用止血帶；標(biāo)本于-4 ℃冷藏保存，在4 h 內(nèi)完成檢測；分別在治療后30 min和24 h 抽取靜脈血，檢測血乳酸水平。

1.2.3 透析方法 CVVH 采用德國金寶公司Prisma Flex M100 透析器，CVVH 的治療參數(shù)為：血流量160～180 ml/min，置換速度為2000 ml/h，普通肝素抗凝首劑20 mg，6 mg/h 維持。置換液配方為：0.9%氯化鈉注射液3000 ml、5%葡萄糖注射液200 ml、注射用水800 ml、10%氯化鉀12 ml、25%硫酸鎂2 ml、10%葡萄糖酸鈣30 ml 和5%碳酸氫鈉100 ml，另一通道滴入，100 ml/h。每次治療8 h。HD 采用重慶山外山SWS4000A 單泵透析機(jī)和費森尤斯F6 透析器，HD 要求血流量為200～300 ml/min，透析液流量為500 ml/min。每次透析4 h。所有患者均采用右/左側(cè)頸內(nèi)靜脈置管（單針雙腔）為血管通路。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。應(yīng)用t 檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)值用±s 表示，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

患者主要臨床癥狀為疲乏無力（10/13）、惡心嘔吐（8/13）、肌肉酸痛（8/13）、體重下降（7/13）和心動過速（6/13），其他癥狀為呼吸困難和四肢麻木（表1）。

表1 乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者主要臨床癥狀Table1 Main clinical symptoms of HIV/AIDS patients with lactic acidosis

CVVH 和HD 治療后30 min 乳酸下降幅度分別為（32.3±5.5）%和（29.2±6.7）%，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CVVH 和HD 治療后24 h 乳酸上升幅度分別為（24.1±5.2）%和（26.3±3.7）%，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1～2）。

圖1 CVVH 和HD 治療后30 min 乳酸下降幅度Figure1 Decline of lactic acid level right after 30 minutes of treatment with CVVH and HD

圖2 CVVH 和HD 治療后24 h 乳酸上升幅度Figure2 Increase of lactic acid level after 24 hours of treatment with CVVH and HD

3 討 論

HIV/AIDS 患者行HAART 的主要方案是核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、d4T、齊多夫定或DDI，在亞洲一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國家仍廣泛應(yīng)用[7]。NRTIs 進(jìn)入細(xì)胞后通過三磷酸化變?yōu)楹塑账?，然后進(jìn)入病毒DNA鏈阻止其延長，從而抑制病毒復(fù)制。NRTIs 的主要不良反應(yīng)是線粒體毒性，即引起線粒體β DNA 和γ DNA 聚合酶的破壞，顯著減少線粒體DNA 合成，從而影響葡萄糖的有氧代謝[1]。葡萄糖分解為丙酮酸，在缺氧和線粒體損傷時，丙酮酸在乳酸脫氫酶催化下生成乳酸，乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物。當(dāng)線粒體功能異常時，最終導(dǎo)致乳酸過多堆積，出現(xiàn)高乳酸血癥和代謝性酸中毒。另有研究表明NRTIs 也可損傷氧化循環(huán)，使長鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體內(nèi)而堆積在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，糖酵解增加，繼而乳酸增多，導(dǎo)致乳酸和丙酮酸比值失衡[8]。

線粒體毒性中最嚴(yán)重甚至威脅生命的是高乳酸血癥和乳酸酸中毒。乳酸酸中毒表現(xiàn)為急性或亞急性起病，通常以亞急性多見。乳酸酸中毒初期常有不典型癥狀，如疲乏不適、胃腸道不適、惡心嘔吐、腹脹、腹瀉和體重驟減；嚴(yán)重時出現(xiàn)四肢無力、肌肉痛、肝痛、肝大、肝功能異常、急性胰腺炎、失代償性代謝性酸中毒和呼吸困難。對于先前病情平穩(wěn)而在幾天內(nèi)迅速出現(xiàn)以上癥狀的患者，須考慮乳酸酸中毒的可能[9]。嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭和心律不齊，還可出現(xiàn)呼吸抑制、心臟驟停甚至死亡等[10-11]。本組13例臨床癥狀特點多樣，其中伴嚴(yán)重呼吸困難者臨床預(yù)后兇險。

內(nèi)科常規(guī)治療首先應(yīng)立即停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；此外限制葡萄糖的攝入[12]，適量靜脈滴注碳酸氫鈉糾酸，以及應(yīng)用維生素復(fù)合物如左旋肉毒堿、核黃素及硫胺、大劑量維生素C 和輔酶Q10等[13]。左旋肉毒堿是線粒體有氧代謝的輔助因子，不但可抑制細(xì)胞凋亡，還能逆轉(zhuǎn)NRTIs 所致的線粒體毒性[8，14]。但在臨床工作中，上述治療往往難以緩解癥狀和降低血乳酸水平，因此必須積極行血液凈化治療。

乳酸的分子式為C3H6Ox，是一種重要的體內(nèi)代謝物，為小分子物質(zhì)，相對分子量為90 Da，僅為葡萄糖分子量的一半。我們將血液凈化治療后30 min乳酸下降幅度和治療后24 h 乳酸上升幅度為主要研究目標(biāo)。值得注意的是，乳酸酸中毒并不一定伴明顯的pH 值下降，個別患者存在pH 值正?；蚵愿哂谡Ｋ降那闆r，推斷因為其長時間的嘔吐、腹瀉造成低鉀低氯性堿中毒所致。

HD 使用的半透膜厚度為10～20 μm，膜上的孔徑平均為3 nm，只允許分子量小于15 000 Da 的小分子和部分中分子物質(zhì)通過。因此分子量僅為90 Da 的乳酸分子，完全可利用彌散原理，通過透析膜向濃度低的一側(cè)移動來清除；另一方面，透析中碳酸氫鹽透析液能直接糾正酸中毒。CVVH 利用對流的原理，除了能直接降低血乳酸濃度，同時清除體內(nèi)眾多的炎癥介質(zhì)，改善微循環(huán)，使組織缺氧狀態(tài)得到糾正[15]，并能清除體內(nèi)中/大分子毒素。乳酸酸中毒是因為血乳酸水平升高而非其他中/大分子毒素加重臨床癥狀。

我們的研究顯示，1 次HD 治療可使血乳酸水平下降（29.2±6.7）%，和CVVH 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，隨著乳酸水平下降，患者的臨床癥狀如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、肌肉痛和呼吸困難等也能得到緩解。新疆維吾爾自治區(qū)HIV/AIDS 患者多已喪失勞動能力，地方政府補助的生活費和醫(yī)療費每年約2 萬元，無其他生活來源。結(jié)合其收入水平，在搶救危重乳酸酸中毒時，我院將HD 作為首選治療。

CVVH 組和HD 組治療后24 h，患者血乳酸水平都呈不同程度的升高，上升幅度分別為（24.1±5.2）%和（26.3±3.7）%，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血乳酸水平總體呈緩慢下降趨勢。但是在對HAART引起的乳酸酸中毒的治療中，盡管采取了以上綜合措施，個別患者在長達(dá)8～12 周的綜合治療后，乳酸水平維持在2 mmol/L 以下，但在停止治療后1～2周內(nèi)，個別患者的乳酸水平又逐漸上升，臨床癥狀再次出現(xiàn)。提示此類患者需長時間血液凈化治療，以維持較低的血乳酸水平。

有研究證實線粒體在肌細(xì)胞中的半衰期為18 d[16]，另有研究提示由于線粒體DNA（mtDNA）無內(nèi)含子及保護(hù)性組蛋白，缺乏完整有效的修復(fù)體系，易受氧化磷酸化過程產(chǎn)生的氧自由基的影響，誘發(fā)突變幾率較核DNA 高得多[17]。推測可能存在藥物引起此類患者的線粒體的持續(xù)損傷或線粒體DNA 的基因突變，但還須更深入研究。

綜上所述，乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者采取長時間、多頻次的HD 治療可達(dá)到降低乳酸水平和緩解臨床癥狀的目的，同時可減少患者額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但本研究例數(shù)較少，所以關(guān)于乳酸酸中毒的血液凈化治療還未得出明確的時間窗口和乳酸靶目標(biāo)值。

志謝 感謝新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院血液透析中心王秀玲、王英、張?zhí)鹛稹㈥P(guān)建萍、陸惠琴、陳輝、閻雪梅、馬萍梅、李明鴿、木葉沙爾及檢驗科全體醫(yī)護(hù)人員對本研究所作出的相關(guān)貢獻(xiàn)

[1] Bolhaar MG,Karstaedt AS.A high incidence of lactic acidosis and symptomatic hyperlactatemia in women receiving highly active antiretroviral therapy in Soweto,South Africa［J］.Clin Infect Dis,2007,45(2):254-260.

[2] 梁洪遠(yuǎn)，肖江，趙紅心.HIV/AIDS病人HAART相關(guān)的高乳酸血癥/乳酸酸中毒研究進(jìn)展［J］.中國艾滋病性病，2011，17(3):363-366.

[3] 宋煒，盧洪洲.常用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的不良反應(yīng)［J］.傳染病信息，2008，21(6):335-338.

[4] Kierdorf HP,LeueC,Arns S.Lactate-or bicarbonate-buffered solutions in continuous extracorporeal renal replacement therapies［J］.Kidney Int,1999,(72):S32-S36.

[5] 熊旭明，劉衛(wèi)江，羅輝遇，等.持續(xù)靜脈—靜脈血液濾過治療嚴(yán)重乳酸酸中毒的臨床觀察［J］.中國血液凈化，2004，3(9):484-486.

[6] Moyle G.Hyperlactatemia and lactic acidosis during antiretroviral therapy:cause,management and possible etiologies［J］.AIDSRev,2001,3:150-156.

[7] Phan V,Thai S,Choun K,et al.Incidence of treatment-limiting toxicity with stavudine-based antiretroviral therapy in Cambodia:a retrospectivecohort study［J］.PLoSOne,2012,7(1):e30647-6.

[8] Claessens YE,Chiche JD,Mira JP,et al.Bench-to-bedside review:severelactic acidosisin HIVpatientstreated with nucleosideanalogue reverse transcriptase inhibitors［J］.Crit Care,2003,7(3):226-232.

[9] Hwang SW,Leo YS.Nucleoside analogue-induced fatal lactic acidosis in two HIV-infected patients in Singapore［J］.Singapore Med J,2001,42(6):247-251.

[10] Roy PM,Gouello JP,Pennison-Besnier I,et al.Severe lactic acidosis induced by nucleoside analogues in an HIV-infected man［J］.Ann Emerg Med,1999,34(2):282-284.

[11] Palella FJ Jr,Delaney KM,Moorman AC,et al.Declining morbidit y and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators［J］.N Engl J Med,1998,338(13):853-860.

[12] 黃維，黃葵，藍(lán)珂，等.10例HIV/AIDS患者HAART后繼發(fā)高乳酸血癥或乳酸酸中毒臨床分析［J］.傳染病信息，2012，25(6):367-369.

[13] McComsey GA,Lederman MM. High doses of riboflavin and thiamine may help in secondary prevention of hyperlactatemia［J］.AIDS Read,2002,12(5):222-224.

[14] Mutomba MC,Yuan H,Konyavko M,et al. Regulation of the activity of caspases by L-carnitine and palmitoylcarnitine［J］. FEBS Lett,2000,478(1-2):19-25.

[15] Bellomo R,Kellum JA,Gandhi CR,et al. The effect of intensive plasma water exchange by hemofiltration on hemodynamics and soluble mediators in canine endotoxemia［J］.Am J Respir Crit Care Med,2000,161(5):1429-1436.

[16] Korr H,Kurz C,Seidler TO,et al.Mitochondrial DNA synthesis studied autoradiographically in various cell types in vivo［J］.Braz J Med Biol Res,1998,31(2):289-298.

[17] Choi BO,Hwang JH,Kim J,et al.A MELAS syndrome family harboring two mutations in mitochondrial genome［J］.Exp Mol Med,2008,40(3):354-360.