劉現(xiàn)棟，蔣宏傳

(1.首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院普外三病區(qū)，北京 100049； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院普外科，北京 100020)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在部分發(fā)達(dá)國(guó)家已位居女性惡性腫瘤的首位[1]。如何正確評(píng)估患者病情成為臨床治療及預(yù)后評(píng)估的關(guān)鍵。原來根據(jù)患者年齡、TNM分期及病理組織學(xué)類型、分級(jí)等傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，近年來乳腺癌分子分型成為研究熱點(diǎn)，它由分子水平對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類，對(duì)乳腺癌輔助治療的指導(dǎo)意義得到了廣泛認(rèn)可[2],但兩種評(píng)價(jià)體系有無聯(lián)系尚無明確結(jié)論。本研究對(duì)可手術(shù)的浸潤(rùn)性乳腺癌患者病歷資料進(jìn)行整理，分析各分子亞型在臨床病理的表現(xiàn)及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2009年1～12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院收治的79例經(jīng)手術(shù)治療且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌患者的病歷資料，根據(jù)女性特有的生育及月經(jīng)特點(diǎn)，發(fā)病年齡以10年為一個(gè)年齡段進(jìn)行分組，≤35歲為第1組，0例；36～45歲為第2組，19例；46～55歲為第3組，26例；56歲以上為第4組，34例。根據(jù)2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中文版)中，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)乳腺癌TNM分期方法進(jìn)行分期，Ⅰ期15例、Ⅱ期43例、Ⅲ期21例、Ⅳ期0例。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67 四種免疫組織化學(xué)結(jié)果進(jìn)行乳腺癌近似分子分型，分為4型，其中Luminal A型38例，Luminal B型23例，HER-2過表達(dá)型3例，基底細(xì)胞樣型15例。所有患者均接受了乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后依據(jù)不同病情和2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中文版)對(duì)患者采取不同的輔助治療。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間3～4年，觀察患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)或死亡。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者；②小葉原位癌及導(dǎo)管原位癌患者；③病理資料不全的患者；④對(duì)其中免疫組織化學(xué)結(jié)果HER-2(++)者(由于其當(dāng)時(shí)未進(jìn)行熒光原位雜交檢測(cè)，無法確定HER-2狀態(tài)，為保證研究的準(zhǔn)確性，不納入本研究)；⑤確診后于外院治療的患者；⑥行保乳及整形手術(shù)患者；⑦失隨訪的患者。

1.3分類依據(jù) 根據(jù)2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專家組共識(shí)[3]采用的Cheang等[4]根據(jù)ER、PR、HER-2、Ki-67 四種免疫組織化學(xué)結(jié)果進(jìn)行乳腺癌近似分子分型的分類方法對(duì)資料進(jìn)行分子分型(表1)。

表1 乳腺癌臨床病理分類

1.4治療情況 所有患者均根據(jù)不同的病情采取不同的治療方案。所有患者均行乳腺癌改良根治術(shù)。對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大(腫瘤直徑>1 cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過1個(gè))且能耐受化療的患者采取TAC方案(T：多西他賽75 mg/m2,靜脈滴注，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041128；A：表柔比星50 mg/m2,輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000496；C：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084627)為主的化療。對(duì)于激素受體陽性患者根據(jù)月經(jīng)狀態(tài)不同使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑進(jìn)行內(nèi)分泌治療。對(duì)于腫瘤直徑>5 cm或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過3個(gè)的患者行放療。

1.5觀察指標(biāo) 腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、發(fā)病年齡、組織分級(jí)、分子分型、AJCC分期、生存率、病死率、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.6隨訪情況 通過電話隨訪收集隨訪資料，隨訪自患者接受手術(shù)治療后第1日開始計(jì)算，隨訪截止日期為2013年3月1日。局部復(fù)發(fā)指治療3個(gè)月后出現(xiàn)患側(cè)乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指通過影像學(xué)診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各分子亞型的分布情況 本研究中Luminal A型占48.1%，Luminal B型占29.1%；HER-2過表達(dá)型占3.8%，基底細(xì)胞樣型占19.0%。Luminal型所占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，共77.2%，而Luminal A型多于Luminal B型(表2)。

2.2各分子亞型的臨床及病理表現(xiàn) 各分子亞型在各分子分型僅在腫瘤的大小及AJCC分期上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在發(fā)病年齡、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤組織學(xué)分級(jí)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。在腫瘤組織學(xué)分級(jí)中，各分子亞型以2級(jí)患者占優(yōu)勢(shì)(χ2=7.054，P=0.631)(表3)。

表2 乳腺癌分子分型與臨床病理指標(biāo)比較 [例(%)]

2.3各分子亞型的預(yù)后 截至隨訪結(jié)束，79例患者中有4例患者死亡，其中Luminal B型占50.0%，HER-2過表達(dá)型占50.0%；復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移4例，其中Luminal A型2例(50.0%)，Luminal B型2例(50.0%)。Luminal A型及基底細(xì)胞樣型生存率最高，為100.0%，Luminal B型為91.3%，HER-2過表達(dá)型為33.3%。Luminal A型及基底細(xì)胞樣型的病死率最低(0%)，Luminal B型為8.7%，HER-2過表達(dá)型最高(66.6%)(表4)。

表3 乳腺癌各分子分型與組織分級(jí)的比較*

表4 乳腺癌各分子分型生存率、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、病死率 [例(%)]

3 討 論

乳腺癌的分子分型最早見于2000年P(guān)erou等[5]的研究成果，他們運(yùn)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)65例乳腺癌標(biāo)本，根據(jù)基因表達(dá)差異將乳腺癌分為ER(+)與ER(-)兩組。ER(+)組與乳腺腔上皮細(xì)胞的基因表達(dá)大致相同，免疫組織化學(xué)結(jié)果全部為ER(+)，稱為ER(+)/管腔型(Luminal)；ER(-)組可分為三種基因表達(dá)型：HER-2過表達(dá)型(ER-，PR-，HER-2+)、Basal-Like型(ER-，PR-，HER-2-)和Normal-like型。隨后又有眾多學(xué)者對(duì)乳腺癌的基因表達(dá)譜進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從而形成并豐富了乳腺癌分子分型的概念，同時(shí)也證實(shí)了乳腺癌的分子分型與患者的預(yù)后密切相關(guān)。但由于基因表達(dá)譜技術(shù)復(fù)雜，且價(jià)格昂貴，不適宜臨床應(yīng)用，臨床應(yīng)用免疫組織化學(xué)結(jié)果來替代基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)乳腺癌進(jìn)行分型，Carey等[6]證實(shí)了利用免疫組織化學(xué)的方法可以大致替代基因表達(dá)譜的分型。Cheang等[4]采用ER、PR、C-erbB2、Ki-67四種免疫組織化學(xué)結(jié)果將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型四種。目前已成為臨床上對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

各分子亞型在臨床上有不同的表現(xiàn)。在各分子亞型中，Luminal A型患者最多，占總數(shù)近一半(48.1%)，而Luminal A型患者病死率為0%，預(yù)后最差的HER-2過表達(dá)型其病死率為66.6%，其所占比例僅為3.8%。這與袁中玉等[7]的研究成果相似。預(yù)后最好的Luminal A型占多數(shù)，而預(yù)后差的HER-2過表達(dá)型所占比例較低，這可能就是乳腺癌總體治療效果好、生存率高的原因之一。

本研究結(jié)果顯示，基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者預(yù)后較好，病死率為0%，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者。而國(guó)內(nèi)外研究多數(shù)認(rèn)為基底細(xì)胞樣乳腺癌預(yù)后較差[7-9]，本研究與其他研究對(duì)于除基底細(xì)胞樣型外的其他三種亞型的預(yù)后相似，但對(duì)于基底細(xì)胞亞型的預(yù)后卻相反，這可能與本研究病例數(shù)量較少，樣本不能代表總體有關(guān)。但是Fulford 等[10]提出，基底細(xì)胞樣型可能存在兩種亞型：一種侵襲性強(qiáng)，易早期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；而另一種盡管表現(xiàn)為侵襲性的組織學(xué)特點(diǎn)，但并不復(fù)發(fā)。提示基底細(xì)胞樣型乳腺癌可能同樣存在異質(zhì)性。本研究結(jié)果也可能正是這種異質(zhì)性的表現(xiàn)。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，不同的乳腺癌分子亞型其臨床病理指標(biāo)雖有區(qū)別，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，分析不同分型的乳腺癌患者只有在腫瘤大小及AJCC分期上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明乳腺癌分子分型與使用的傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)無明顯的聯(lián)系，不能用傳統(tǒng)指標(biāo)的差異來解釋分子分型的不同。乳腺癌分子分型是指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后的又一重要手段，如能結(jié)合傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)，將能發(fā)揮更大的作用。

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