寧寶森，杜雯文,郭春林

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,內(nèi)蒙古包頭 014040)

沙利度胺在炎癥性腸病治療中的作用

寧寶森，杜雯文,郭春林△

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,內(nèi)蒙古包頭 014040)

炎癥性腸病;沙利度胺;免疫調(diào)節(jié);血管生成抑制

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)，是一組反復(fù)發(fā)作的非特異性的慢性腸道炎癥性疾病，最早在北歐和北美洲人群中被發(fā)現(xiàn)。隨著我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，近年來，本病發(fā)病率和患病率呈逐年增加的趨勢，已成為我國消化系統(tǒng)常見病[1,2]。隨著對(duì)IBD病因研究的不斷深入，其治療方法已經(jīng)從單純的抗炎治療發(fā)展到包括抗炎、益生菌、免疫調(diào)節(jié)等在內(nèi)的綜合治療。下面就IBD的發(fā)病原因及沙利度胺在IBD治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 IBD的病因

認(rèn)識(shí)一種疾病并對(duì)其進(jìn)行有效的治療，首先要從該病的病因和發(fā)生機(jī)制入手。至今，IBD的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，但隨著基因組學(xué)、免疫遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，以及DNA重組動(dòng)物模型技術(shù)日趨成熟，對(duì)IBD的病因和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展迅猛[3]，目前認(rèn)為IBD的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果。

1.1 環(huán)境因素 IBD首先出現(xiàn)在北歐及北美較發(fā)達(dá)的國家，隨著我國近幾年經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,該病發(fā)病率越來越高。有研究表明，腦力勞動(dòng)者IBD發(fā)病率明顯高于體力勞動(dòng)者，不難令人把IBD的發(fā)生與環(huán)境因素聯(lián)系在一起。此外，吸煙也與IBD的發(fā)病有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)UC患者似乎起保護(hù)作用，而CD吸煙者臨床表現(xiàn)及預(yù)后均較非吸煙者差，提示UC和CD的發(fā)病機(jī)制可能有所不同，但還有待進(jìn)一步研究。

1.2 基因多態(tài)性與遺傳易感性 IBD有明顯的家族聚集性和種族差異，是一種多基因遺傳性疾病，其發(fā)病同種族有關(guān)，白種人發(fā)病率較黑種人、黃種人要高。伴隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，相繼發(fā)現(xiàn)了若干IBD的易感基因位點(diǎn)，證實(shí)了IBD的遺傳易感性[4]。首先發(fā)現(xiàn)的位于IBD1的NOD2/CARD15基因是CD的易感基因，成為IBD研究的一個(gè)重大突破，該基因編碼的蛋白主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，遂將IBD與腸菌、先天性免疫聯(lián)系起來，為IBD的治療提供了依據(jù)。通過回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，NOD2/CARD15基因突變與CD手術(shù)治療預(yù)后相關(guān)。隨后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了Toll樣受體(TLR)基因、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)(OCTN)基因、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)基因等，潛在的IBD易感基因還在陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。但是，IBD是一種復(fù)雜的多基因疾病，這些易感基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的具體機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)其進(jìn)一步研究將對(duì)IBD的基礎(chǔ)研究和臨床防治產(chǎn)生重要的作用和影響。另外，IBD的腸外表現(xiàn)(如關(guān)節(jié)炎)可能與HLA-B27、HLA-B35、HLA-B44或HLA-DRB*0103有關(guān)[5]。

1.3 感染與腸道微生物 IBD主要的好發(fā)部位在結(jié)腸、直腸、回腸等腸道細(xì)菌最多的部位，并且有研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道黏膜內(nèi)細(xì)菌濃度較高，且細(xì)菌組成發(fā)生改變，一些致病菌如類桿菌屬和大腸桿菌等含量增高，而一些有益菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌含量減少[6]，所以，腸道感染被認(rèn)為可能是IBD的一種誘發(fā)因素，但至今并未發(fā)現(xiàn)直接特異性的病原體。隨著現(xiàn)代微生物學(xué)的發(fā)展及腸道細(xì)菌與IBD研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)腸道微生物可能是參與IBD始動(dòng)和持續(xù)的因素[7]，在IBD發(fā)病中起著重要作用[8]。近年來，人們逐漸將正常腸道微生物與宿主黏膜免疫功能之間的平衡聯(lián)系起來，認(rèn)為腸道微生物可控制具有易感性的宿主是否發(fā)生IBD。自發(fā)性慢性結(jié)腸炎的小鼠模型中，在無菌環(huán)境下未見發(fā)生任何結(jié)腸炎癥，但在給小鼠重新輸入正常菌后，很快誘發(fā)腸炎。有時(shí)對(duì)易感的小鼠，甚至給單一的菌株即可誘發(fā)腸炎，如Bacteroides vulgatus可誘發(fā)有IL-10缺陷的小鼠結(jié)腸炎。臨床上也觀察到IBD患者的腸菌較正常對(duì)照組更常見，而且給予抗生素或益生菌治療有效。

1.4 免疫與宿主黏膜防御 在IBD易感基因被發(fā)現(xiàn)前，人們一直認(rèn)為自身免疫紊亂是IBD的發(fā)病原因，長期以來一直是研究人員所關(guān)注的重點(diǎn)。在IBD的發(fā)病中，獲得性免疫反應(yīng)相比天然免疫反應(yīng)占有更為重要的地位，獲得性免疫反應(yīng)主要是由許多免疫細(xì)胞完成的，包括產(chǎn)生分泌型IgA和IgG的B細(xì)胞，以Th1、Th2或Th17反應(yīng)為主的T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T/B細(xì)胞。已有證據(jù)表明，IBD的發(fā)生與Th1或Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常有關(guān)，現(xiàn)普遍認(rèn)為CD是一種由Th1免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，UC是一種由Th2介導(dǎo)的非典型免疫反應(yīng)。

腸黏膜屏障是由腸上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞緊密連接及腸黏液屏障等組成，是腸黏膜完成分泌和吸收功能的必需因素，也是黏膜防御的重要組成部分，能有效地防止大分子和細(xì)菌的入侵。腸黏膜免疫防御系統(tǒng)的功能包括監(jiān)視病原微生物和抗原分子，以激發(fā)適度的免疫反應(yīng)，二者處于一種動(dòng)態(tài)平衡[9]。一些研究顯示，部分CD患者一級(jí)親屬的腸腔通透性增高，說明上皮屏障在IBD的發(fā)病中起著重要作用。TNF-α、IFN-γ、IL-17等許多細(xì)胞因子和趨化因子，甚至免疫細(xì)胞，都能有效地調(diào)節(jié)對(duì)上皮緊密連接的反應(yīng)，從而影響?zhàn)つて琳瞎δ躘10]。對(duì)IBD患者腸黏膜活檢組織的研究發(fā)現(xiàn)，連接復(fù)合體在患者中的表達(dá)是下降的，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞連接的防御作用。

2 IBD的藥物治療

IBD主要發(fā)病高峰是青壯年，對(duì)社會(huì)發(fā)展及個(gè)人的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，極大地增加了患者的心理負(fù)擔(dān)[11,12]。研究者們通過結(jié)合其病因和發(fā)病機(jī)制做了大量研究，目前，對(duì)于其治療主要是針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制，通過阻斷炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能進(jìn)行。由于IBD是個(gè)慢性、反復(fù)發(fā)作性疾病，臨床醫(yī)師需要根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、病變的部位和疾病行為及并發(fā)癥進(jìn)行綜合評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案。傳統(tǒng)的治療并不能根治IBD，治療的目的是控制炎癥，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，維持緩解以預(yù)防復(fù)發(fā)，防治并發(fā)癥。

臨床上用于治療IBD的藥物主要包括:①氨基水楊酸制劑，如柳氮磺吡啶(SASP)、5-氨基水楊酸(5-ASA)，是治療UC的基本藥物，主要用于輕、中度活動(dòng)期UC，且5-ASA是所有緩解期UC維持治療的主要藥物;②糖皮質(zhì)激素，主要用于CD活動(dòng)期治療，無維持治療的效果，癥狀緩解后逐漸減量，長期使用還會(huì)發(fā)生很多不良反應(yīng)，是CD治療面臨的最大挑戰(zhàn);③免疫抑制劑，用于對(duì)激素?zé)o效或激素依賴的CD患者，同樣有致粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。綜上所述，IBD的傳統(tǒng)治療效果并不理想。

3 沙利度胺在IBD治療中的作用

沙利度胺又名反應(yīng)停，最早被用于治療早孕反應(yīng)，但20世紀(jì)60年代出生的大量海豹樣畸形兒被證實(shí)與妊娠早期服用該藥有關(guān)，致使其被撤市。但是，科學(xué)家們并沒有放棄對(duì)沙利度胺的研究。1965年，Trautman發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)麻風(fēng)病有效，經(jīng)過對(duì)照研究后，正式獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。1997年，Wettstein等[13]報(bào)道1例皮質(zhì)類固醇治療無效的CD患者，經(jīng)沙利度胺治療獲得改善后, 該藥對(duì)IBD可能的治療作用才受到重視。近年來，更多研究還發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等作用，并應(yīng)用于腫瘤的治療中。

3.1 抗血管生成作用 血管生成是機(jī)體生理及病理中的基本過程，其失平衡會(huì)導(dǎo)致機(jī)體一系列反應(yīng)，甚至參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[14]，也是UC的發(fā)病機(jī)制之一[15]。不論在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中，還是UC患者血清中，均監(jiān)測出VEGF水平顯著升高[16,17]。沙利度胺能夠顯著抑制VEGF和bFGF誘導(dǎo)的血管生成，其抗血管生成作用明確[18]，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，可能通過降低VEGF水平，減少對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長刺激，降低細(xì)胞黏附分子影響血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附，以抑制血管生成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CD患者口服沙利度胺3個(gè)月后，便血癥狀明顯緩解，并且血清VEGF水平顯著下降[19]。

3.2 免疫調(diào)節(jié)作用 IBD的發(fā)病與宿主腸道黏膜免疫防御功能紊亂相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)參與IBD發(fā)病過程的主要炎癥因子包括VEGF-A、IL-17、IL-23、TNF-α等[20]。尤其TNF-α已成為藥物治療IBD的作用靶點(diǎn)[21]，其以一種旁分泌和自分泌的方式在局部發(fā)揮作用，引起各種炎性細(xì)胞，如單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等聚集在黏膜炎癥的局部，刺激各種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致水腫等一系列組織黏膜的損傷、壞死。UC患者末梢血TNF-α濃度、腸道活檢組織TNF-α水平、糞便中TNF-α含量及腸黏膜中TNF-α mRNA的表達(dá)水平均較健康人顯著增高[22]。目前，抗TNF-α嵌合體IgG1單克隆抗體—英夫利昔(infliximab,INF)是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)正式用于CD治療的首個(gè)生物制劑，在十余年的臨床應(yīng)用中收到了良好的療效。沙利度胺具有抑制TNF-α的作用，可通過降解TNF-α mRNA、細(xì)胞色素C途徑、結(jié)合α1-酸性糖蛋白等抑制巨噬細(xì)胞分泌TNF-α[23,24]。Bauditz等[25]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可以顯著降低CD患者CDAI和腸黏膜固有層及周圍循環(huán)中TNF-α水平。

3.3 多種因素影響NF-κB 有研究表明，腫瘤壞死因子可通過NF-κB刺激臍靜脈細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)表達(dá)增多[21]，說明腫瘤壞死因子增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附因子與NF-κB的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。C反應(yīng)蛋白可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏連分子，Nakakuki等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在牛的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，NF-κB可被C反應(yīng)蛋白激活，進(jìn)而引起纖溶酶原激活抑制因子-1表達(dá)明顯增加，當(dāng)用NF-κB抑制劑后，C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的纖溶酶原激活抑制因子-1表達(dá)明顯降低。由此表明，C反應(yīng)蛋白通過調(diào)控NF-κB從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在動(dòng)脈粥樣硬化中被認(rèn)為是黏附分子的重要調(diào)節(jié)分子，它可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附到血管壁上。AngⅡ與AT1受體結(jié)合后激活血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的NADP/NADPH氧化酶，產(chǎn)生超氧陰離子，誘發(fā)血管平滑肌發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，它具有信號(hào)傳遞的功能，使NF-κB活化，然后使黏附分子轉(zhuǎn)錄[23］，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化。

此外，NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腸上皮細(xì)胞維持黏膜自穩(wěn)和誘導(dǎo)病源特異性免疫反應(yīng)過程中非常重要，該途徑具有保護(hù)與促炎雙重作用，在IBD患者中檢測到NF-kB p65在腸黏膜表面上皮細(xì)胞、隱窩上皮細(xì)胞、固有層單個(gè)核細(xì)胞中高表達(dá)，活性增強(qiáng)[26]，尤其在上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，NF-kB表達(dá)顯著增高[27]。沙利度胺具有阻斷NF-kB通路的作用，主要通過抑制TNF-α和H2O2誘導(dǎo)的NF-kB、抑制NF-kB抑制因子激酶(IKK)活性、抑制NF-kB轉(zhuǎn)錄活性、抑制NF-Kb DNA結(jié)合活性而阻斷NF-kB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[28,29]。因此，沙利度胺以其阻斷NF-kB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，可能對(duì)UC的治療起到一定效果，但還需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究提供支持[30]。

4 前景展望

以往認(rèn)為在發(fā)展中國家較少見的炎癥性腸病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，雖然在治療藥物中不乏像柳氮磺吡啶這樣的經(jīng)典藥物，但在需要盡快改善癥狀的較嚴(yán)重病例中，傳統(tǒng)氨基水楊酸類藥物的療效往往并不盡如人意，大劑量的激素沖擊治療也不是長久之計(jì)，外科干預(yù)治療更是僅僅適合那些內(nèi)科保守治療無效且有明確的手術(shù)指征的少數(shù)患者。隨著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，自1998年FDA首次批準(zhǔn)英夫利昔單抗治療炎癥性腸病以來的10余年間，先后有阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等藥物得到FDA的批準(zhǔn)，得以治療炎癥性腸病。雖然這類藥物對(duì)于難治性的中重度炎癥性腸病療效已得到肯定，但因其治療過程中可能加重乙肝患者的病情，使得其在我們有9300萬乙肝病毒感染者的中國顯得有些“水土不服”。沙利度胺在世界藥品發(fā)展中曾經(jīng)臭名昭著，因其直接導(dǎo)致了萬余名海豹兒的降生，也因其改變了歐洲多國新藥試驗(yàn)的法規(guī)。然而，沙利度胺的作用并未被全盤否定，在對(duì)其進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，其在免疫、抗炎、抗血管生成的藥理和一些疑難病癥上的臨床治療研究中取得了令人欣喜和鼓舞的結(jié)果，從而使人們對(duì)沙利度胺又有了新的認(rèn)識(shí)。因FDA和SFDA未批準(zhǔn)其用于炎癥性腸病，目前，關(guān)于沙利度胺治療炎癥性腸病的報(bào)道更多的集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)階段，但就現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)分析，沙利度胺對(duì)炎癥性腸病，特別是克羅恩病的療效是令人滿意的，希望這種曾經(jīng)帶給我們太多悲傷的老藥在今天能造福更多的人。

[1]Wang Y,Ouyang Q.Ulcerative colitis in China:retrospective analysis of 3100 hospitalized patients[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(9):1450-1455.

[2]APDW 2004 Chinese IBD Working Group.Retrospective analysis of 515 cases of Crohn’s disease hospitallzatlon in China:Nationwide study from 1990 to 2003[J].Gastroenterol Hepatol,2006, 21(6):1009-1015.

[3]Stallmach A,Hagel S,Bruns T.Adverse effects of biologics used for treating IBD[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24(2): 167-182.

[4]Gardet A,Xavier RJ.Common alleles that influence autophagy and the risk for inflammatory bowel disease[J].Curr Opin Immunol,2012,24(5):522-529.

[5]Gaya DR,Russell RK,Nimmo ER,et a1.New genes in inflammatory bowel disease:lessons for complex diseases?[J].Lancet,2006,367(9 518):1271-1284.

[6]Tannock GW.Molecular analysis of the intestinal micro fl ora in IBD[J].Mucosal Immunol,2008, 1(Suppl 1):S15-S18.

[7]張靜,韓英,王繼恒.炎癥性腸病與腸道細(xì)菌研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2007,15(12):1406-1410.

[8]Macfarlane S,Steed H,Macfarlane GT.Intestinal bacteria and inflammatory bowel diaease[J]. Ctit Rev Clin Lab Sci,2009,46(1):25-54.

[9]毛靖偉,王英德.腸黏膜屏障在炎癥性腸病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界華人消雜志,2010,18(7):695-698.

[10]Shannon E,Noveck R,Sandoval F,et al.Thalidomide suppressed IL1beta while enhancing TNF-alpha and IL-10,when cells in whole blood were stimulated with lipopoly saccharide[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol,2008,30(3):447-457.

[11]Lok KH,Hung HG,Ng CH,et a1.Epidemiology and clinical characteristics of ulcerative colitis in Chinese population:experience from a single center in Hong Kong[J].Gastroenterol Hepatol,2008,23(3):406-410.

[12]Chow DK,Leong RW,Tsoi KK,et a1.Long-term following-up of ulcerative colitis in the Chinese population[J].Am J Gastroenterol, 2009,104(3):647-654.

[13]Wettstein AR,Meagher AP.Thalidomide in Crohn’s disease[J].Lancet,1997,350(9089):1445-1446.

[14]Carmeliet P.Angiogenesis in life,disease and medicine[J]. Nature,2005,438(7070):932-936.

[15]Danese S,Sans M,de la Motte C,et al.Angiogenesi s as a novel component of in fl ammatory bowel disease pathogenesis[J]. Gastroenterology,2006,130(7):2060-2073.

[16]Scaldaferri F,Vetrano S,Sans M,et al.VEGF-A links angiogenesis and in fl ammation in in fl ammatory bowel disease pathogenesis[J]. Gastroenterology,2009,136(2):585-595.

[17]Frysz-Naglak D,Fryc B,Klimacka-Nawrot E,et al.Expression, localization and systemic concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in patients with ulcerative colitis[J].Int Immunopharmacol,2011,11(2):220-225.

[18]Rafiee P,Stein DJ,Nelson VM,et al.Thalidomide inhibit sinflam matory and angiogenic activation of human intestinal microvascular endothelial cells (HIMEC)[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2010,298(2):G167-176.

[19]Bauditz J,Wedel S,Lochs H.Thalidomide reduces tumour necrosis factor alpha and interleukin 12 production in patients with chronic active Crohn’ s disease[J].Gut,2002,50(02):196-200.

[20]Shahidi N,Fu YT,Qian H,et al.Performance of interferon-gamma release assays in patients with inflammatory bowel disease:A systematic review and meta-analysis[J].In fl amm Bowel Dis,2012, 18(11):2034-2042.

[21]Ng SC,Chan FK,Sung JJ.Review article:the role of nonbiological drugs in refractory inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(4):417-427.

[22]Leso V,Leggio L,Armuzzi A,et al.Role of the tumor necrosis factor antagonists in the treatment of in fl ammatory bowel disease: an update[J].Eur Jastroenterol Hepatol,2010,22(7):779-786.

[23]Kim YS,Kim JS,Jung HC,et al.The effects of thalidomide on the stimulation of NF-kappaB activity and TNF-alpha production by lipopolysaccharide in a human colonic epithelial cell line[J].Mol Cells,2004,17(2):210-216.

[24]Pache I,Rogler G,Felley C.TNF-α blockers in inflammatory bowel diseases:Practical consensus recommendations and a user’s guide[J].Swiss Med Wkly,2009,139(19-20):278-287.

[25]Bauditz J,Wedel S,Lochs H.Thalidomide reduces tumour necrosis factor alpha and interleukin 12 production in patients with chronic active Crohn’s disease[J].Gut,2002,50(2):196-200.

[26]于振海,陳立東,王志強(qiáng),等.Toll樣受體4、NF-kB在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2010,26 (7):650-652.

[27]Andresen L,Jorgensen VL,Perner A,et al.Activation of nuclear factor kappaB in colonic mucosa from patients with collagenous and ulcerative colitis[J].Gut,2005,54(4):503-509.

[28]Keifer JA,Guttridge DC,Ashburner BP,et al.Inhibition of NF-kappaB activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity[J].Biol Chem,2001,276(25):22382-22387.

[29]Majumdar S,Lamothe B,Aggarwal BB.Thalidomide suppresses NF-kappaB activation induced by TNF and H2O2,but not that activated by ceramide,lipopol ysaccharides,or phorbolester[J]. Immunol, 2002,168(6):2644-2651.

[30]顧于蓓,袁耀宗.生物制劑治療在炎癥性腸病中的長期療效和安全性問題[J].中華消化雜志,2010,30 (1):63-66.

R574

A

1004-6879(2014)01-0059-04

2013-07-03)

△ 通訊作者