于海榮，宋成軍，毛曉霞，李 穎，劉莎莎，趙 娟

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

綜述講座

核因子-κB與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究進(jìn)展*

于海榮，宋成軍，毛曉霞，李 穎，劉莎莎，趙 娟△

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

核因子-κB;動(dòng)脈粥樣硬化;炎癥反應(yīng)

1 核因子κB的概述

1.1 核因子κB的結(jié)構(gòu) NF-κB是由Rel家族蛋白(包括

p50和p65)構(gòu)成的同源或異源性二聚體轉(zhuǎn)錄因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB 序列(GGGACTTTCC)特異性結(jié)合的核因子稱之為NF-κB。NF-κB這一類蛋白質(zhì)包括5種:p65(RelA)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50和前體p105)、NF-κB2(p52和前體p100)。Rel家族蛋白中都有一個(gè)約含300個(gè)氨基酸的氨基末端的同源性結(jié)構(gòu)，稱為Rel同源區(qū)(RHL)或Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，其中包括DNA結(jié)合部位、κB抑制蛋白結(jié)合區(qū)、二聚體化部分及核定位序列，這些亞基通過相互結(jié)合，可以形成多種功能不同的同源或異源二聚體。由于不同二聚體可精細(xì)地識別不同的DNA靶目標(biāo)，因此，基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子中κB位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的細(xì)微差別將導(dǎo)致NF-κB對靶基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控產(chǎn)生差異[5]。

1.2 核因子κB的功能 NF-κB在正常生理狀態(tài)下位于細(xì)胞質(zhì)中，其p65 亞基與κB 抑制蛋白(IκB)單體結(jié)合，覆蓋p50 蛋白的核定位符號，NF-κB形成的復(fù)合體處于失活狀態(tài)，故不能進(jìn)核內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[6]。當(dāng)機(jī)體受到外界刺激因素的作用，IκB 發(fā)生磷酸化，并從NF-κB二聚體上解離，暴露p50 蛋白的核定位符號，NF-κB激活并移位進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA鏈上特異部位結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而發(fā)揮生物效應(yīng)。

根據(jù)激活NF-κB家族的信號通路的二聚體不同，可以將其激活途徑分為經(jīng)典和非經(jīng)典通路[7]。兩途徑所利用的NF-κB前體蛋白分別為p105和p100,隨后將分別被加工成成熟的p50和p52。經(jīng)典通路是通過細(xì)胞因子、細(xì)菌成分和酵母菌產(chǎn)物或不同Toll樣受體的病毒產(chǎn)物而激活p65/p50 NF-κB二聚體[8]。非經(jīng)典通路是活化RelB/p52二聚體，NF-κB在外來信號的刺激下，通過特異的激酶使IKKα磷酸化，從而引起IKKα降解，它比經(jīng)典通路更慢、更弱，這種通路在心臟中的作用研究較少[9]。有研究報(bào)道，在某些細(xì)胞中，非經(jīng)典通路的配體還可以激活經(jīng)典通路，例如淋巴細(xì)胞毒素BCD40配體和脂多糖就可誘導(dǎo)經(jīng)典和非經(jīng)典兩條途徑的激活[10]，表明兩個(gè)通路中存在交叉作用。

2 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

AS是動(dòng)脈壁的疾病，是發(fā)生在大、中動(dòng)脈的一種緩慢進(jìn)展的炎癥性疾病，它的特征是巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞在血管壁聚集，伴隨著一系列化學(xué)因子、細(xì)胞因子和生長因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管壁脂質(zhì)的形成和纖維組織的損傷。AS炎癥反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，它具備組織細(xì)胞變性、壞死、單核/淋巴細(xì)胞滲出、平滑肌細(xì)胞纖維性增殖等經(jīng)典炎癥反應(yīng)的基本病理學(xué)特征，同時(shí)也存在一般慢性炎癥反應(yīng)所沒有的特殊現(xiàn)象,如脂質(zhì)沉積、鈣化和血栓形成等，且有免疫系統(tǒng)參與其中[11]。最早對AS的研究集中于血脂變化，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)AS斑塊中不僅含有脂質(zhì)，還有大量的炎性細(xì)胞。各種有害刺激引起白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性釋放可溶性黏附分子及各種細(xì)胞因子,促使單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,聚集的趨化因子進(jìn)一步導(dǎo)致單核細(xì)胞遷移到內(nèi)皮下,轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞,吞噬組織內(nèi)富含膽固醇的脂蛋白形成泡沫細(xì)胞,從而啟動(dòng)了脂紋的形成[12,13]。各種炎性細(xì)胞及其產(chǎn)物參與了AS的始動(dòng)和進(jìn)展過程。

3 核因子κB與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

3.1 NF-κB的激活與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 大量的研究發(fā)現(xiàn)[14、15]，在動(dòng)脈粥樣硬化部位和纖維斑塊部位均發(fā)現(xiàn)了激活的NF-κB，而正常的血管很少或沒有NF-κB的表達(dá)，證明NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。動(dòng)脈局部核因子-κB過度表達(dá)，參與并調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞的浸潤,而且與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及管腔進(jìn)行性狹窄關(guān)系密切。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中，NF-κB 可以調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)，包括細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白和細(xì)胞間黏附分子等的表達(dá)，它是細(xì)胞因子、黏附分子和生長因子間重要的聯(lián)絡(luò)因子，可導(dǎo)致硬化斑塊的形成、生長和斑塊破裂。在AS中，從血管壁LDL氧化修飾到誘發(fā)局部炎癥，內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種因子，以上過程均需要NF-κB的參與。高脂血癥可能通過誘導(dǎo)血管壁SMC中NF-κB的表達(dá)引起AS的發(fā)生[16]。

3.2 NF-κB調(diào)控多種因子表達(dá) 內(nèi)皮細(xì)胞的損傷在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要的作用，受損的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子與單核細(xì)胞發(fā)生黏附，參與AS。細(xì)胞間黏附分子-1、P/ E-選擇素、血管黏附分子-1(VCAM-1)在AS的炎癥過程中起重要作用，它們受到NF-κB表達(dá)的影響，使內(nèi)皮損傷，從而促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MPC-1)也受到NF-κB的調(diào)控而激活，啟動(dòng)了MPC-1mRNA的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而使MCP-1的表達(dá)增加[17,18]。大量的MCP-1通過與單核細(xì)胞表面的CC型趨化因子受體2(CC chemokines receptor2，CCR2)結(jié)合，促進(jìn)外周血液中的單核細(xì)胞黏附、趨化，并遷移到血管內(nèi)膜下，活化為巨噬細(xì)胞，攝取已進(jìn)入內(nèi)膜并發(fā)生修飾的脂蛋白，形成單核細(xì)胞源泡沫細(xì)胞及促進(jìn)VSMC增殖等，來參與AS的發(fā)生、發(fā)展。巨噬細(xì)胞源泡沫細(xì)胞形成的主要因子受NF-κB調(diào)控，有研究顯示，NF-κB的表達(dá)可以減少低密度脂蛋白的氧化修飾誘導(dǎo)的P選擇素的表達(dá)和脂質(zhì)聚集，說明低密度脂蛋白氧化修飾誘導(dǎo)的P選擇素是通過激活NF-κB來調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞的形成[19]。由此可見，NF-κB激活調(diào)控這些因子的表達(dá)，再通過炎癥因子之間的連鎖放大效應(yīng)加劇動(dòng)脈粥樣硬化[20]。

3.3 多種因素影響NF-κB 有研究表明，腫瘤壞死因子可通過NF-κB刺激臍靜脈細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)表達(dá)增多[21]，說明腫瘤壞死因子增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附因子與NF-κB的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。C反應(yīng)蛋白可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏連分子，Nakakuki等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在牛的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，NF-κB可被C反應(yīng)蛋白激活，進(jìn)而引起纖溶酶原激活抑制因子-1表達(dá)明顯增加，當(dāng)用NF-κB抑制劑后，C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的纖溶酶原激活抑制因子-1表達(dá)明顯降低。由此表明，C反應(yīng)蛋白通過調(diào)控NF-κB從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在動(dòng)脈粥樣硬化中被認(rèn)為是黏附分子的重要調(diào)節(jié)分子，它可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附到血管壁上。AngⅡ與AT1受體結(jié)合后，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的NADP/NADPH氧化酶，產(chǎn)生超氧陰離子，誘發(fā)血管平滑肌發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，它具有信號傳遞的功能，使NF-κB活化，然后使黏附分子轉(zhuǎn)錄[23]，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化。

4 結(jié)語

NF-κB信號通路的過度刺激或抑制，直接或間接調(diào)控著多種細(xì)胞因子、黏附分子等炎癥因子的表達(dá)，并且參與免疫調(diào)節(jié)。在AS發(fā)生和發(fā)展的過程中，這些因子占有重要的地位，NF-κB調(diào)控這些因子，然后來影響并調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化。在AS的發(fā)生、發(fā)展中，NF-κB還有很多復(fù)雜的過程未知，需要繼續(xù)深入的研究。

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R543.5

A

1004-6879(2014)01-0057-03動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管系統(tǒng)疾病中常見疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。AS以大動(dòng)脈壁脂質(zhì)吞噬細(xì)胞和纖維蛋白物質(zhì)積聚為特征，其本質(zhì)為血管壁的慢性炎性改變。核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性DNA結(jié)合蛋白，在造血系統(tǒng)細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)，隨后研究發(fā)現(xiàn)它存在于多數(shù)細(xì)胞中[1]，細(xì)胞內(nèi)外的許多刺激信號都能激活 NF-κB，從而啟動(dòng)多種活性物質(zhì)(相應(yīng)細(xì)胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相關(guān)受體等)的基因表達(dá)，參與許多病理過程的發(fā)生與發(fā)展。大量的研究表明，NF-κB在AS損傷部位是以激活的形式存在，參與調(diào)控了許多與AS密切相關(guān)因子的基因的激活，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展[2-4]?，F(xiàn)將NF-κB在AS 發(fā)生、發(fā)展中的作用綜述如下。

2013-07-10)

* 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(L2011315)

△ 通訊作者