羅 勇，王 燕，彭 梅綜述，韋 紅審校

（1.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院兒科 402160；2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科 400016）

隨著人們生活方式和生活環(huán)境的改變，腦血管疾病已成為目前危害全人類生命健康的主要原因。因此，尋求能有效降低腦血管疾病發(fā)生率和對已發(fā)生腦血管疾病起保護性作用的手段顯得尤為重要。他汀類藥物是臨床上常用的調脂藥物，其主要作用機制是通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低低密度脂蛋白和提高高密度脂蛋白。近年來大量研究表明，他汀類藥物不僅降低了冠狀動脈疾病患者腦卒中的發(fā)病率，而且具有不依賴于其降脂效應的腦神經保護作用。現(xiàn)就他汀類藥物對腦神經的保護機制和作用做如下綜述。

1 他汀類藥物對腦神經的保護機制

1.1 他汀類藥物通過保護神經細胞發(fā)揮腦神經保護作用的機制 神經細胞損傷是一個自動級聯(lián)破壞的復雜過程，其機制包括細胞內鈣超載、興奮性氨基酸毒性、氧自由基及炎癥因子的產生等多個方面。大量的資料證實，他汀類藥物可以通過抑制鈣超載、減少興奮性氨基酸、炎性因子和自由基產生等多個途徑發(fā)揮腦神經保護作用。

1.1.1 抑制Ca2＋超載的細胞毒性 鈣離子不僅是促發(fā)許多神經遞質釋放的重要因素，而且還是神經細胞損傷的關鍵標志物。研究表明，細胞內Ca2＋濃度持續(xù)升高會導致鈣依賴性中性蛋白酶的激活（如神經元結構Calpain蛋白），進而破壞細胞結構蛋白質和水解胞內蛋白［1］。另外，細胞內Ca2＋濃度還受N－甲基－D－天冬氨酸受體（NMDA）受體門控通道的調節(jié)，通過激活系列鏈式反應直接導致神經元的退行性病變和遲發(fā)性壞死。當使用他汀類藥物時，胞內鈣離子濃度不僅可以直接得到逆轉，而且他汀類藥物還可以通過調控NMDA亞單位NR2B，阻斷Calpain下游事件的發(fā)生，從而實現(xiàn)神經保護作用［2］。

1.1.2 降低興奮性氨基酸的神經毒性 谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)中含量最高的興奮性氨基酸，有研究發(fā)現(xiàn)，當患有急性缺血性腦卒中或老年性癡呆疾病時，細胞外谷氨酸的濃度異常升高，并通過谷氨酸與谷氨酸受體相互作用介導神經元細胞損傷［3］。馬濤等［4］在研究中發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀可通過調節(jié)NMDA亞單位NR2B的表達，阻斷Calpain對其底物 NR2B、GSK3、β－Catenin的酶切降解以及Cdk5／p25聚集所引起的神經毒性。同時，他們還證實了洛伐他汀對NMDA誘發(fā)的興奮性毒性損害的神經保護作用是依賴于其對PI3K／AKT信號通路的調控。

1.1.3 減輕自由基的神經毒性 大量證據(jù)表明，氧化損傷是神經細胞損害的重要機制。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）是機體內清除自由基最主要的抗氧化酶，丁燕等［5］在實驗中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以通過增強腦內抗氧化酶（SOD和GSH－Px）的活性減輕谷氨酸導致的海馬神經元損傷。Kawai等［6］通過制備缺血再灌注模型，測定大腦皮層和尾核中的脂質過氧化產物4－羥基壬烯醛（HNE）和核酸氧化產物8－羥基脫氧鳥苷（8－OHdG），發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效縮小腦梗死灶面積，并減少HNE和8－OHdG的產生，以辛伐他汀效果最好；同時，他們認為減少自由基的產生是他汀類藥物減輕缺血性腦損傷的重要因素之一。另外，他汀類藥物還可以通過上調內皮細胞中內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達和活性，增加NO合成，抑制超氧陰離子生成，減少NO的氧化滅活，從而發(fā)揮腦神經保護作用［7］。

1.1.4 抑制炎癥因子釋放 他汀類藥物的抗低度炎癥作用是其除調脂外的重要作用之一，誘導型NOS（iNOS）是缺血再灌注損傷的重要炎癥介質。研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀不僅可以抑制星形膠質細胞中由細胞因子介導的iNOS上調，而且還可直接抑制星形膠質細胞和巨噬細胞產生炎癥介質，如iNOS、白細胞介素－1和腫瘤壞死因子－α等的表達［8］。另有研究表明普伐他汀不僅能降低腦卒中事件的發(fā)生，而且還能預測心腦血管病發(fā)生的風險，進一步證實這與他汀類藥物下調炎性標志物C－反應蛋白有關［9］。

1.2 他汀類藥物通過抑制血小板聚集和血栓形成發(fā)揮腦神經保護作用的機制 血小板質和量的異常與腦卒中的發(fā)生有著密切的關系。研究表明，在腦卒中的急性期和非急性期，體內血小板的平均體積增加，聚集性增強，所有這些異常變化在腦血管病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。當機體內膽固醇含量過高時，血小板對各種聚集性物質的敏感性隨之增加；當降低膽固醇水平時，血小板的聚集性則隨之下降［10］。由此可見，在患高膽固醇的腦卒中患者中，服用他汀類藥物在疾病治療過程中有著重要的臨床意義。目前，有關他汀類藥抑制血小板聚集的機制仍不清楚，考慮可能與eNOS和iNOS存在于人體血小板和巨核細胞中有關，這一點在Zago等［11］的實驗中也得到了證實，他們發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可通過上調血小板中的eNOS水平，降低血小板因子4和β2血栓形成球蛋白的表達，繼而降低血小板活性。此外，他汀類藥物還可直接抑制血栓形成。

2 他汀類藥物對腦神經的保護作用

2.1 他汀類藥物對腦神經的預防性保護作用 有研究表明，動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病及高血壓患者在服用他汀類藥物后其腦卒中發(fā)生率明顯下降。Amarenco［12］對他汀類藥物預防腦卒中進行Meta分析，結果顯示他汀類藥物使腦卒中風險下降21%（OR＝0.79，95%CI：0.73～0.85），且不增加出血性腦卒中發(fā)生率，進一步證實了他汀類藥物對腦卒中的預防作用。最近一項關于腦卒中二級預防的他汀類藥物臨床試驗（SPARCL研究）結果認為，他汀類藥物在短暫性腦缺血發(fā)作和無冠心病的缺血性腦血管病的患者中具有預防腦卒中發(fā)生或復發(fā)的作用［13］。同樣，在我國有關他汀類藥物預防缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的專家共識中，已將他汀類藥物作為腦卒中的一級預防主要用藥［14］。已有的研究資料顯示，他汀類藥物除了在預防腦卒中發(fā)生方面具有卓越的療效，對阿爾茨海默病也有很好的預防作用。Wolozin等［15］對美國伊利諾斯州3家醫(yī)院57 104例患者（年齡均大于60歲）進行橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與癡呆之間呈負相關；相比總體患者人群，在服用他汀類藥物的患者人群中，他們患阿爾茨海默病的概率明顯降低。另有一項845例老年患者的臨床資料表明，在20.1%的老年癡呆患者中，服用他汀類藥物者僅為3.5%；而非癡呆患者中有10.9%服用了他汀類藥物；對年齡、性別及生活習慣等混雜因素進行校正后，發(fā)現(xiàn)患老年癡呆與不服用他汀類藥物有著顯著關系［16］。由此可見，他汀類藥物在預防缺血性腦卒中和老年性癡呆疾病中的療效是肯定的。

2.2 他汀類藥物對腦神經的治療性保護作用 研究證實，他汀類藥物除了對腦血管疾病發(fā)生有很好地預防作用，對縮小腦缺血的梗死灶面積也有較好的療效［17］。Meseguer等［18］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受他汀類藥物治療的缺血性腦卒中患者康復時間明顯縮短。進一步分析顯示，接受他汀類藥物治療還是疾病康復良好的獨立預測因素之一，這與Jonsson等［19］的一項基于人群的病例對照研究結果相吻合。

3 結 論

綜上所述，他汀類藥物對神經細胞的保護性作用是肯定的，但其具體作用機制和臨床療效仍待進一步研究。目前，他汀類藥物已在臨床上得到了廣泛使用，隨著其非降脂作用臨床療效的明確，他汀藥物的應用將有著更加廣闊的前景。

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