席明名 顧維 湯倩 王俐

時(shí)辰化療指根據(jù)機(jī)體生物節(jié)律變化選擇合適給藥時(shí)間，可以使抗癌藥物毒性明顯降低，療效進(jìn)一步提高，生存質(zhì)量顯著改善。其主要目的是根據(jù)化療藥物與機(jī)體晝夜節(jié)律關(guān)系的特點(diǎn)調(diào)整給藥時(shí)間以提高化療耐受力或療效。大量的研究數(shù)據(jù)均證實(shí)時(shí)辰化療的優(yōu)勢，其理論依據(jù)主要有時(shí)辰基因參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的晝夜活動(dòng)，并進(jìn)一步影響其他相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過程的激活與抑制調(diào)節(jié)環(huán)，從而導(dǎo)致個(gè)體哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖具有晝夜規(guī)律。另外影響藥物耐受性和有效性節(jié)律的因素主要由細(xì)胞酶活性節(jié)律、正常組織以及腫瘤組織細(xì)胞增殖節(jié)律、腫瘤組織血供節(jié)律、機(jī)體內(nèi)分泌節(jié)律等方面。

近年來，時(shí)辰化療在臨床應(yīng)用中逐漸受到重視，繼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的成功驗(yàn)證之后，其使用范圍不斷擴(kuò)大，在非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌、胰腺癌等方面均有報(bào)道，在婦科腫瘤領(lǐng)域，乳腺癌的時(shí)辰化療研究較多，卵巢癌是婦科腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤。許多卵巢癌在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期，治療卵巢癌的手段主要是手術(shù)和化療，對早期病例盡量先行手術(shù)，術(shù)后給予6～8療程的化療，對于晚期病例，可先行術(shù)前化療，創(chuàng)造手術(shù)時(shí)機(jī)，爭取手術(shù)治療，術(shù)后再給予6～8療程的化療。時(shí)辰化療在卵巢癌領(lǐng)域也有一些報(bào)道，早期Lévi等[1，2]隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較蒽環(huán)類抗生素和DDP兩種給藥時(shí)間對30例復(fù)發(fā)性O(shè)C比較毒性大小，研究顯示：ADM在早6點(diǎn)給藥，DDP在下午4點(diǎn)和8點(diǎn)給藥的血液學(xué)毒性抑制和腎毒性的發(fā)生率更少，具有顯著性意義。Zuchowska等對40例睪丸癌和40例OC患者進(jìn)行對照性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DDP對時(shí)辰組患者的骨髓抑制較小，惡心嘔吐也較輕。另外，國內(nèi)邢國臣等[3]也有報(bào)道，CTX+ THP+DDP時(shí)辰治療26例OC患者，顯示高效低毒的特點(diǎn)。張桂麗等[4]對卵巢癌患者采用環(huán)磷酰胺(CTX) 600 mg/m2給藥，順鉑(DDP)100 mg/m2(m2·d)，給藥時(shí)間 16:00～18:00時(shí)辰化療，常規(guī)化療組所用藥物及劑量同時(shí)辰化療組，用藥時(shí)間安排在正常上班時(shí)間。完成2個(gè)療程化療后評價(jià)化療近期的毒副反應(yīng)及近期療效，結(jié)果顯示：時(shí)辰化療組總有效率與常規(guī)化療組相比為72.8% VS 66.3% (P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且時(shí)辰化療組的毒副反應(yīng)對白細(xì)胞下降腎臟毒性明顯低于常規(guī)化療組(P<0.05)，其余化療近期毒副反應(yīng)兩組比較顯示時(shí)辰化療組低于常規(guī)化療組，但無顯著差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012～2013年南京市婦幼保健院5例卵巢癌常規(guī)化療與4例時(shí)辰化療的病例進(jìn)行分析，比較其化療效果及毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.1病例篩選 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：病例均來源于南京市婦幼保健院婦科腫瘤科的住院患者?；颊呷脒x應(yīng)該符合以下條件：①經(jīng)病理組織學(xué)確診為OC并需要選定的化療方案化療的患者；②年齡18～70歲；③無嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)病變，ECG正常，血象、肝腎功能、凝血功能正常、骨髓造血功能正常，無外周神經(jīng)病變，無化療禁忌證；④糖尿病必須控制空腹血糖水平≤7.0 mmol/L；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，可評價(jià)近期療效；⑥KPS(karnofsky performance scale,卡式評分)≥70分。

1.1.2病例臨床基本情況 共選擇9例患者進(jìn)行對照研究，9例患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為OC，符合本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，共完成45個(gè)療程。兩組患者一般資料除了時(shí)辰組的年齡較常規(guī)組偏大(P<0.05)以外，兩組在療程數(shù)、病例類型具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組病例臨床基本情況

時(shí)辰組與常規(guī)組患者均為術(shù)后予FPP方案2～4療程，結(jié)束后再予PT靜脈化療2～6療程。

1.2方法

1.2.1化療藥物給藥方案 采用美國百特公司生產(chǎn)的便攜式靜脈輸液泵，按照設(shè)計(jì)方案要求設(shè)置和更改輸液速度和輸液時(shí)間。

1.2.1.1時(shí)辰給藥組化療藥物的給藥方法如下

1.2.1.1.1PT方案 PTX、TXT：75 mg/m2，06：00靜脈滴注1 h。DDP：20 mg/m2+NS 500 ml，d1～3，13：00-19：00 6 h靜脈滴注，峰值在16：00～17：00，輸注速度200 ml/h，其余時(shí)間輸注速度60 ml/h。

1.2.1.1.2FPP方案 TXT 75 mg/m2，06：00靜脈滴注1 h；5-FU 1.0 g+DDP 100 mg+NS 1500 ml，IP，16：00 15 min內(nèi)快速腹腔灌注；3周重復(fù)。

1.2.1.2常規(guī)化療組為與時(shí)辰化療組相同的藥物劑量，給藥時(shí)間8：00～17：00。

注：每次TXT前常規(guī)用地塞米松、非那根、雷尼替丁或奧美拉唑預(yù)處理；DDP用藥前后全程水化利尿處理，方案3周重復(fù)。

1.2.1.3化療過程中的輔助用藥 時(shí)辰組和常規(guī)組在化療前均給予止吐藥托烷司瓊5 mg/d，根據(jù)化療給藥天數(shù)和患者癥狀停藥，如果患者仍然發(fā)生嘔吐則加入甲氧氯普安增強(qiáng)止吐效果。對于白細(xì)胞下降的患者給予G-CSF升白細(xì)胞治療，嚴(yán)重時(shí)加用預(yù)防性抗生素；血小板下降予利可君、IL-Ⅱ或輸新鮮血小板懸液，嚴(yán)重時(shí)加用止血藥；血紅蛋白下降口服富馬酸亞鐵自行補(bǔ)鐵和補(bǔ)血、輸紅細(xì)胞懸液或全血對癥治療。若出現(xiàn)肝損害則予保肝降酶治療，口服或靜脈予硫普羅寧、聯(lián)苯雙酯、復(fù)方甘草酸苷注射液或復(fù)方甘草酸苷片?；颊呷舫霈F(xiàn)心電圖異常，請內(nèi)科會(huì)診給予相應(yīng)對癥治療藥和營養(yǎng)心肌藥。化療中的腎毒性則以預(yù)防為主，如有出現(xiàn)中度以上腎損害，停止化療，并予解毒劑硫代硫酸鈉解毒。

1.2.2評價(jià)方法

1.2.2.1近期療效評價(jià) 療效指標(biāo)：腫瘤標(biāo)記物，患者每個(gè)療程前檢測CA125、AFP、CEA，根據(jù)其變化情況評價(jià)抗腫瘤效果。

1.2.2.2毒副反應(yīng)評價(jià) 毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度(Ⅰ～Ⅳ)進(jìn)行評價(jià)。其中WHO單獨(dú)對嘔吐的分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：無嘔吐；Ⅰ級：輕微嘔吐(1～2次/d)；Ⅱ級：中度嘔吐(3～5次/d)；Ⅲ級：重度嘔吐(>5次/d)。

輔助治療措施的評價(jià)：①因患者化療期間均統(tǒng)一予預(yù)防性止吐藥托烷司瓊，胃腸道反應(yīng)評價(jià)在兩組具有可比性，故不計(jì)入止吐治療措施；②肝腎功能損害、心臟毒性等方面均為發(fā)生后再予治療措施，故不影響該類毒性反應(yīng)程度的評價(jià)，其輔助治療措施也不計(jì)入評價(jià)；③骨髓抑制，因醫(yī)生隨著化療經(jīng)驗(yàn)的積累，逐漸加強(qiáng)了預(yù)防性升白、升血小板治療措施，尤其是對有過多次化療史和復(fù)發(fā)性的患者。該類措施直接影響骨髓抑制程度的評價(jià)，故將每療程使用的升白藥(G-CSF)計(jì)入輔助治療措施的評價(jià)。升血小板藥(IL-Ⅱ)藥、輸血等輔助措施均是在發(fā)生骨髓抑制后的治療措施，均不計(jì)入輔助治療措施的評價(jià)。

表2 卵巢癌時(shí)辰化療與常規(guī)化療毒副反應(yīng)情況

注：a:時(shí)辰組和療程組均以療程數(shù)計(jì)算；b：BUN和Cr該處為統(tǒng)計(jì)兩指標(biāo)升高的療程數(shù)和百分率

2 結(jié)果

2.1近期療效 9例患者均可評價(jià)療效，共化療45療程，最多完成8個(gè)療程，最少2個(gè)療程。時(shí)辰組4例初始治療的患者經(jīng)過手術(shù)和化療綜合治療后CA125降至正常無復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)；對照組4例初始治療患者經(jīng)過手術(shù)和化療綜合治療后CA125也降至正常無復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)，1例復(fù)發(fā)患者FPP×3+PT×1方案化療后CA125降而復(fù)升，考慮已對化療耐藥。兩組病例均無可測量病灶，除了1例復(fù)發(fā)患者外其余均為術(shù)后輔助化療，根據(jù)CA125的改善情況來看近期有效率時(shí)辰組與常規(guī)組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、腹瀉便秘、口腔潰瘍等)、血液毒性(WBC、HB、PLT下降)、腎毒性(BUN、Cr升高)、腹脹腹痛等。其他毒副反應(yīng)有心臟毒性、脫發(fā)、外周神經(jīng)病變、靜脈炎等。兩組無因毒副反應(yīng)而中止化療者。詳見表2。

3 討論

3.1胃腸道反應(yīng) OC化療方式包括IV單獨(dú)化療和IP/IV聯(lián)合化療方式，最近研究結(jié)果證明對成功的細(xì)胞減滅術(shù)后殘留腫瘤最大徑<1 cm的Ⅲ期OC患者給予IP化療的療效優(yōu)于IV化療；Ⅱ期患者也可以接受IP化療，盡管還沒有相關(guān)證據(jù)支持。在GOG 172研究中，與標(biāo)準(zhǔn)IV化療組相比，接受DDP/PTX IP化療方案的Ⅲ期卵巢癌患者生存時(shí)間延長了16個(gè)月(65.6個(gè)月VS 49.7個(gè)月，P=0.03)[5]。本次研究中時(shí)辰組與對照組患者均為術(shù)后予FPP方案2～4療程，結(jié)束后再予PT靜脈化療2～6療程。

DDP是治療OC的最有效的藥物之一，但是會(huì)引起較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)如胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟毒性，還有骨髓抑制。這些毒性的主要特點(diǎn)是劑量相關(guān)的、蓄積的腎功能不全，甚至是在低劑量單次給藥的情況。多數(shù)臨床研究顯示IP/IV聯(lián)合化療方式的毒副反應(yīng)比單純的靜脈化療更加嚴(yán)重，尤其是DDP的腎臟累積毒性、肝臟毒性和消化道毒性、神經(jīng)毒性等方面。所以患者接受多個(gè)療程的IP/IV DDP為基礎(chǔ)的化療后DDP相關(guān)毒性如腎毒性、胃腸道反應(yīng)較明顯[6]。

本次入選的化療患者嘔吐基本都出現(xiàn)在DDP給藥的2～5 d，5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊已普遍在臨床上用于化療預(yù)防嘔吐，但給藥期間患者仍有延遲性惡心嘔吐發(fā)生。根據(jù)表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果，時(shí)辰組與常規(guī)組嘔吐發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異，時(shí)辰組Ⅱ和Ⅲ°嘔吐的發(fā)生率均比常規(guī)組低，該結(jié)果說明DDP時(shí)辰化療可以顯著改善患者惡心嘔吐反應(yīng)，與以往的DDP時(shí)辰化療臨床研究結(jié)果相一致。所以時(shí)辰化療對改善胃腸道癥狀尤其是延遲性嘔吐是一種有效的方法，對IP/IV聯(lián)合化療或單純靜脈化療的患者均可減少其對化療的壓力和畏懼，以順利完成所有的化療療程。

3.2骨髓抑制 根據(jù)表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果，時(shí)辰組Ⅲ～Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生率與常規(guī)組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但時(shí)辰組低于常規(guī)組，有降低趨勢。兩組的輔助治療措施G-CSF時(shí)辰組略高于常規(guī)組。一方面可能因?yàn)闀r(shí)辰組1例患者在二次細(xì)胞減滅術(shù)后接受時(shí)辰化療，該患者在首次手術(shù)之后接受過2個(gè)療程的FPP化療，骨髓造血功能已經(jīng)收到一定的抑制和損害，且有研究顯示隨著化療療程數(shù)的加倍，患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ°毒性事件的發(fā)生率接近2倍[7]，所以患者接受時(shí)辰化療時(shí)骨髓抑制明顯；另一方面可能因?yàn)槟壳芭R床化療中醫(yī)生會(huì)預(yù)防性使用G-CSF，防治嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生；第三則可能是因?yàn)闃颖玖啃?，無法突出二者的顯著性差異。

3.3腹痛腹脹 IP化療易引起盆腔組織粘連和損害，從而引起腹痛腹脹、胃腸道功能不良等，另一方面，腹痛腹脹也可能是由于卵巢癌盆腔病灶本身引起的癥狀。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，兩組腹痛腹脹發(fā)生率均較低，相比常規(guī)組，時(shí)辰組的發(fā)生率更低，為零，這可能是因?yàn)榕R床病例幾率不完整。另外腹痛腹脹不一定是因化療藥物所致，所以其發(fā)生率在兩組之間的差別還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分析評價(jià)。目前國內(nèi)外也無先關(guān)研究腹腔化療的時(shí)辰給藥法可以減輕其并發(fā)癥的數(shù)據(jù)。

3.4腎臟毒性 根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，常規(guī)組BUN上升的百分率明顯高于時(shí)辰組，兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，臨床使用DDP前會(huì)進(jìn)行充分的水化及利尿處理以以防腎毒性的發(fā)生。GOG172臨床試驗(yàn)顯示對Ⅱ～Ⅲ期OC患者應(yīng)用IP DDP為基礎(chǔ)的化療后，比單純的標(biāo)準(zhǔn)IV化療其患者生存期平均延長了16個(gè)月[5]，并且IP DDP對控制晚期卵巢癌的腹水和盆腔內(nèi)微小病灶有較好的療效。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明卵巢癌予DDP IP化療有其特殊的優(yōu)勢而受到指南的推薦。但是同時(shí)，IP DDP化療后其相關(guān)腎毒性也明顯增加[6]。本次研究顯示時(shí)辰化療可以使腎毒性指標(biāo)明顯下降，與常規(guī)組有顯著性差異。

[1] F.Levi, M.Benavides, C.Chevelle, et al.Chemotherapy of advanced ovarian cancer with 4’-0-tetrahydropyranyl doxorubicin (THP) and cisplatin: a phase II trial with an evaluation of circadian timing and dose intensity.Journal of Clinical Oncology, 1990, 8(4): 705-714.

[2] 魏成明.TP方案時(shí)辰化療對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響.中國醫(yī)藥指南,2010,8(9):23-25.

[3] 邢國臣,張存啟,周偉華,等.環(huán)磷酰胺、吡喃阿霉素、順鉑時(shí)間治療卵巢癌26例.浙江腫瘤,1998,4(3):197.

[4] 張桂麗,陳心秋,張漢英.卵巢癌時(shí)辰化療的臨床研究.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(21):9-10.

[5] Thomas C. Krivak, ChunqiaoTian, G. Scott Rose, et al. A Gynecologic Oncology Group Study of serum CA125 levels in patients with stage III optimally debulked ovarian cancer treated with intraperitoneal compared to intravenous chemotherapy: An analysis of patients enrolled in GOG 172 Gynecologic Oncology, 2009, 115(1):81-85.

[6] R.WendelNaumann,PanitiSukumvanich,Robert P.Edwards.Practice patterns of intraperitoneal chemotherapy in women with ovarian cancer Gynecologic Oncology, 2009, 114(1):37-41.

[7] Francis Lévi, Christian Focan, AbdoulayeKaraboué, et al.Implications of circadian clocks for the rhythmic delivery of cancer therapeutics.Advanced Drug Delivery Reviews,2007,59(9-10): 1015-1035.