孫君君 ，任慶國(guó)

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)科，江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)研究所， 江蘇 南京 210009)

多發(fā)性硬化是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，患者主要表現(xiàn)為視覺障礙(視神經(jīng)病變)、肢體無力、平衡失調(diào)、感覺異常、認(rèn)知和精神異常。在過去的二十多年里，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到認(rèn)知障礙是多發(fā)性硬化的重要癥狀之一。據(jù)調(diào)查，多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)43%～70%[1]，表現(xiàn)為持續(xù)注意力、信息處理效率、執(zhí)行功能、長(zhǎng)期記憶等各方面受損。2006年Benedict對(duì)291位多發(fā)性硬化患者進(jìn)行了神經(jīng)心理評(píng)估調(diào)查，結(jié)果顯示，信息處理效率降低和長(zhǎng)期記憶(視覺學(xué)習(xí)記憶)障礙的發(fā)生率更高，分別為51.9%和54.3%[2]。多發(fā)性硬化早期就可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并且在整個(gè)病程持續(xù)存在。Amato隨訪調(diào)查了50例早發(fā)性多發(fā)性硬化患者，首次評(píng)估發(fā)現(xiàn)，患者注意力、語(yǔ)言記憶和抽象推理障礙，4.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者進(jìn)一步出現(xiàn)語(yǔ)言流利性和理解力下降，10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者又出現(xiàn)空間記憶障礙[3]?？梢婋S病程進(jìn)展，多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知障礙逐漸惡化。最近Glanz對(duì)90例多發(fā)性硬化患者進(jìn)行的5年隨訪研究結(jié)果顯示，他們的工作記憶和長(zhǎng)期記憶(視空間記憶)隨時(shí)間推移逐漸惡化[4]。由此可見，多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的特點(diǎn)是發(fā)生率高、全面受累、持續(xù)存在、進(jìn)行性惡化。但到目前為止其內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療手段有限，療效欠佳，因此成為亟待解決的臨床問題。

1 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的表現(xiàn)及其內(nèi)在機(jī)制

1.1 長(zhǎng)期記憶障礙

長(zhǎng)期記憶是指學(xué)習(xí)新的知識(shí)，并且在一段時(shí)間后能夠回憶起所學(xué)知識(shí)的能力。長(zhǎng)期記憶障礙是多發(fā)性硬化患者最常見的認(rèn)知障礙，其發(fā)生率高達(dá)40%～65%[5]。早期的研究認(rèn)為，多發(fā)性硬化患者的長(zhǎng)期記憶障礙可能與記憶提取困難有關(guān)。而Deluca認(rèn)為，多發(fā)性硬化患者記憶障礙是由學(xué)習(xí)困難導(dǎo)致的[6]。為了達(dá)到既定的學(xué)習(xí)目標(biāo)，患者需要重復(fù)更多次地學(xué)習(xí)，而他們對(duì)所學(xué)信息的回憶和再認(rèn)與正常人水平是相當(dāng)?shù)?。該研究提示記憶編碼功能的損害也是長(zhǎng)期記憶障礙的原因。進(jìn)一步對(duì)多發(fā)性硬化患者記憶的編碼和提取進(jìn)行的系統(tǒng)分析，Thornton[7]和Fink[8]等針對(duì)不同的記憶內(nèi)容(背景記憶和語(yǔ)言記憶)的研究均發(fā)現(xiàn),患者編碼和提取過程均存在困難，此外，還發(fā)現(xiàn)編碼障礙同時(shí)影響信息的有效提取。Fink通過對(duì)彌散張量成像特征值與記憶評(píng)估的回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者編碼障礙主要與右側(cè)弓形纖維的脫髓鞘損傷有關(guān)，而弓形纖維正是前額葉和顳葉(語(yǔ)言記憶編碼相關(guān)的重要腦區(qū))的聯(lián)絡(luò)纖維。利用DTI技術(shù)，最新的研究更加深入全面地探討了長(zhǎng)期記憶與白質(zhì)完整性之間的關(guān)系，進(jìn)一步確認(rèn)長(zhǎng)期記憶障礙是由腦區(qū)間聯(lián)絡(luò)纖維(胼胝體、弓形纖維、上縱纖維、下縱纖維、穹窿、扣帶等)完整性破壞引起的[9]。由此可見，多發(fā)性硬化患者記憶編碼和提取異常共同導(dǎo)致長(zhǎng)期記憶障礙，腦區(qū)聯(lián)絡(luò)纖維髓鞘破壞可能是主要病理機(jī)制之一。

1.2 信息處理效率下降

信息處理效率包括大腦短期內(nèi)保存和利用信息的能力(工作記憶)以及信息處理速度兩方面。研究顯示，工作記憶障礙在多發(fā)性硬化的早期就可以出現(xiàn)[10]，并且貫穿于整個(gè)病程[10]。2012年一項(xiàng)研究調(diào)查了多發(fā)性硬化患者的空間工作記憶，結(jié)果顯示患者工作記憶障礙可能與信息的編碼困難有關(guān)，而信息的保存和提取是正常的[11]。信息處理速度是影響信息處理效率的重要方面，2004年DeLuca同時(shí)調(diào)查了多發(fā)性硬化患者的工作記憶和信息處理速度，結(jié)果顯示信息處理速度減慢較工作記憶障礙更常見[12]。許多研究已經(jīng)證實(shí)信息處理速度減慢是多發(fā)性硬化患者最常見的認(rèn)知損害之一，常與其他認(rèn)知障礙同時(shí)存在[12- 14]。2007年Bergendal等對(duì)31例多發(fā)性硬化患者進(jìn)行了8年的隨訪研究，結(jié)果顯示信息處理速度隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減慢，其中原發(fā)進(jìn)展型惡化更為明顯；同時(shí)該研究也完成了多維度認(rèn)知功能的隨訪評(píng)估，發(fā)現(xiàn)信息處理速度的減慢可以預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期整體認(rèn)知功能的下降[14]。此外，信息處理速度與工作記憶兩者之間也存在一定的關(guān)聯(lián)。Lengenfelder等研究發(fā)現(xiàn)，患者要達(dá)到與正常人相當(dāng)?shù)墓ぷ饔洃浰剑枰嗵幚硇畔⒌臅r(shí)間[15]；Parmenter等研究發(fā)現(xiàn)，患者在需要更強(qiáng)的工作記憶的任務(wù)中，表現(xiàn)出更顯著的處理速度減慢和工作記憶障礙[16]。可見，患者在執(zhí)行任務(wù)過程中，工作記憶和信息處理速度是相互影響的。2009年，Dineen等研究發(fā)現(xiàn),左側(cè)后扣帶回纖維束完整性破壞可能與信息處理速度減慢和工作記憶障礙有關(guān)[9]。最近有研究進(jìn)一步證實(shí)，信息處理效率下降還可能與胼胝體、丘腦后放射、矢狀層等纖維束完整性破壞有關(guān)[17]。

1.3 注意力障礙

注意力是指人選擇性地集中于環(huán)境的某個(gè)方面而忽視其他方面的認(rèn)知過程。多達(dá)25%的患者存在注意力障礙，尤其是選擇性注意力和分散注意力障礙[18-19]。2005年McCarthy等調(diào)查了多發(fā)性硬化患者的持續(xù)注意力和分散注意力，結(jié)果顯示患者同時(shí)存在持續(xù)注意力和分散注意力障礙，而分散注意力損傷更嚴(yán)重[20]。1996年Coolidge等調(diào)查了多發(fā)性硬化患者語(yǔ)言記憶能力，發(fā)現(xiàn)患者在干擾條件下記憶障礙重于無干擾時(shí)[21]。該研究提示注意力障礙影響患者的學(xué)習(xí)記憶。Gmeindl等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，注意力障礙主要影響患者記憶編碼過程，從而影響了患者的長(zhǎng)期記憶[11]。可見，完好的注意力有助于其他認(rèn)知功能的執(zhí)行。而對(duì)多發(fā)性硬化患者進(jìn)行的影像學(xué)研究結(jié)果顯示，持續(xù)注意力和工作記憶障礙與纖維束(包括右側(cè)丘腦后放射、右側(cè)的矢狀層白質(zhì)纖維)的完整性受損有關(guān)[17]。

1.4 執(zhí)行功能障礙

執(zhí)行功能是一種重要的高級(jí)認(rèn)知加工過程，是人類有目的地適應(yīng)周圍環(huán)境所需的一種認(rèn)知能力，它包括計(jì)劃、組織、推理和抽象等能力。多發(fā)性硬化患者表現(xiàn)為抽象推理、概念提取、語(yǔ)言流利性、計(jì)劃和組織等異常[1]。調(diào)查顯示，17%的多發(fā)性硬化患者存在執(zhí)行功能障礙[20]，雖然發(fā)生率低于上述認(rèn)知功能，但同樣影響患者的日常生活質(zhì)量[22]。其流利性檢測(cè)顯示，多發(fā)性硬化患者存在語(yǔ)音和語(yǔ)義障礙[23]。有影像學(xué)研究評(píng)估了多發(fā)性硬化患者解決問題能力和概念推理能力與腦白質(zhì)纖維之間的關(guān)系，但是沒有顯示與之相關(guān)的白質(zhì)纖維損害[17]，可能是由于樣本量太少所致，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心的臨床研究證實(shí)與執(zhí)行功能障礙相關(guān)的白質(zhì)纖維損傷。

2 認(rèn)知障礙的治療

目前多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的治療主要包括神經(jīng)心理治療和藥物治療。神經(jīng)心理治療旨在改善注意力障礙，提高交際能力和改善記憶障礙。許多研究已經(jīng)確認(rèn)了神經(jīng)心理康復(fù)治療對(duì)患者認(rèn)知障礙的改善是有效而且必要的。2005年Chiaravallotiet 等證實(shí)了對(duì)存在學(xué)習(xí)記憶障礙的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行記憶康復(fù)(故事記憶法 Story Memory Technique)訓(xùn)練，提高了患者長(zhǎng)期記憶過程中信息的編碼和提取功能[24]。2012年他進(jìn)一步分析了進(jìn)行心理治療患者的腦功能改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受心理治療患者的海馬和顳葉(記憶相關(guān)腦區(qū))、額葉和頂葉(執(zhí)行功能相關(guān)的腦區(qū))、枕葉(視覺處理相關(guān)腦區(qū))和小腦功能增強(qiáng)，其中額中回功能增強(qiáng)與記憶的改善有關(guān)[25]。與他在同一實(shí)驗(yàn)室的Victoria對(duì)接受神經(jīng)康復(fù)治療的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行了靜息態(tài)功能連接分析，結(jié)果顯示神經(jīng)康復(fù)治療能夠改善記憶相關(guān)的海馬網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接[26]。Filippi等同樣發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行神經(jīng)康復(fù)治療的患者腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)各個(gè)腦區(qū)功能連接增強(qiáng)[28]。由此可見神經(jīng)康復(fù)治療可以改善各腦區(qū)之間的聯(lián)絡(luò)，從而提高患者的認(rèn)知功能。

臨床藥物應(yīng)用包括兩類，一類為疾病調(diào)修藥物(disease- modifying drugs, DMDs)。這類藥物主要包括干擾素β、醋酸格拉替雷、米托蒽鯤、那他株單抗等。研究顯示,IFNβ- 1b和那他珠單抗能夠改善多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙，包括持續(xù)注意力障礙、信息處理效率下降、長(zhǎng)期記憶和執(zhí)行功能障礙；醋酸格拉替雷、米托蒽鯤盡管不能改善患者的認(rèn)知狀況，但是能夠防止認(rèn)知的進(jìn)一步惡化[28]。盡管臨床研究顯示這類藥物對(duì)多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙有一定的改善作用，但是其內(nèi)在機(jī)制還不明確。另外一類藥物是現(xiàn)有認(rèn)知改善的藥物，這類藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利斯的明)、NMDA受體拮抗劑(美金剛)，常用于阿爾茨海默病等各類型癡呆患者。2004年，Krupp等研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊能夠改善多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙[29]，但在2011年他進(jìn)一步進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究[30]，否認(rèn)了上述作用。最近的一篇關(guān)于多發(fā)性硬化患者海馬的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，海馬脫髓鞘改變導(dǎo)致乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的活性和表達(dá)的下降，而乙酰膽堿酯酶活性和含量沒有改變[31]，這可能是這類乙酰膽堿酯酶抑制劑不能起效的原因。雖然美金剛能夠改善中晚期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知障礙，但是研究提示它不能改善多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙[32]。總之，目前還沒有確定任何一種藥物能夠改善多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙。最近一些研究已經(jīng)證實(shí)了某些小分子化合物、Lingo- 1抗體、可溶性的腫瘤壞死因子抑制劑(XPro1595)具有保護(hù)髓鞘和促進(jìn)髓鞘修復(fù)的功能[33- 35]，它們特別有望成為治療多發(fā)性硬化和改善認(rèn)知障礙的藥物。

3 小 結(jié)

多發(fā)性硬化是一種常見的脫髓鞘性疾病，而認(rèn)知障礙是其常見的癥狀之一，其中長(zhǎng)期記憶障礙和信息處理速度減慢更為常見，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量包括工作、學(xué)習(xí)和社會(huì)交際等。在評(píng)估多發(fā)性硬化患者認(rèn)知功能時(shí)，必須認(rèn)識(shí)到多發(fā)性硬化各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的功能可能會(huì)相互影響，比如注意力缺陷可能會(huì)影響患者的學(xué)習(xí)記憶能力。因此，多維度認(rèn)知功能評(píng)估是必要的，只有這樣才能更全面地了解患者的認(rèn)知狀況。目前臨床藥物研究顯示經(jīng)典的改善認(rèn)知的藥物(乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑)不能改善多發(fā)性硬化患者癥狀，而在其他類型癡呆(如阿爾茨海默病)治療過程中也存在無效和失效的現(xiàn)象。從而提示,認(rèn)知障礙可能不僅僅是遞質(zhì)水平異常所導(dǎo)致。19世紀(jì)70年代，Karl Wernicke提出連接理論：腦高級(jí)神經(jīng)功能是運(yùn)動(dòng)和感覺相關(guān)腦區(qū)相互聯(lián)系協(xié)調(diào)工作的產(chǎn)物[36]。Geschwind進(jìn)一步提出失連接理論：腦高級(jí)神經(jīng)功能障礙可能是由于聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)之間或皮質(zhì)和皮層下灰質(zhì)之間的白質(zhì)損傷所導(dǎo)致的[36]。多發(fā)性硬化作為一個(gè)典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘性疾病，可以作為研究失連接理論的重要疾病模型。目前一些臨床影像學(xué)的研究已經(jīng)驗(yàn)證了多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙與相關(guān)腦區(qū)之間白質(zhì)纖維損傷有關(guān)，但是還需要大量的多中心性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)白質(zhì)失連接理論，驗(yàn)證其可靠性，并且需要通過對(duì)模式動(dòng)物病理的研究進(jìn)一步完善白質(zhì)失連接理論。而針對(duì)白質(zhì)的保護(hù)和修復(fù)治療很可能是今后研究改善認(rèn)知障礙的一個(gè)重要研究方向。

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