王雁翔 臧金旺 徐崢韞 朱鵬翀 潘心友

抗結(jié)核藥物的不良反應包括肝毒性、皮疹、胃腸道反應和神經(jīng)系統(tǒng)損害，其中抗結(jié)核藥物所致的肝毒性(antituberculosis drug-induced hepato-toxicity，ATDH)對人體影響最大，也是結(jié)核病患者停止化療的最常見原因之一[1-3]。因此，肝功能異常成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素。本研究現(xiàn)就2011年9月至2012年9月在我科進行抗結(jié)核治療的結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝功能異常的臨床資料進行回顧分析，探討其臨床特點及發(fā)病規(guī)律。

方 法

一、研究對象

2011年9月至2012年9月在我科進行抗結(jié)核治療的223例結(jié)核病患者中，按下述排除標準排除34例，最終納入研究患者189例，其中男114例，女75例；<60歲154例，≥60歲35例，年齡15～87歲，平均年齡(43.51±17.64)歲。189例入選患者抗結(jié)核治療前肝功能均正常，并均完成了6個月的正規(guī)抗結(jié)核治療。

1. 研究對象納入標準：(1)2011年9月至2012年9月在我科進行治療的結(jié)核病患者；(2)實施治療方案符合初治方案2HRZE/4HR(2HRZE/10HRE)；復治方案2HRZES/6HRE[4]；(3)治療后完成了6個月的觀察時間；(4)肝功能檢查頻率符合抗結(jié)核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個月月末檢查一次的要求[5]。

2. 肝功能異?；颊呷脒x標準：(1)符合研究對象的納入標準；(2)使用常規(guī)劑量的藥物；(3)有或無肝炎癥狀；(4)實驗室檢測：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)超過正常上限，伴或不伴有血清總膽紅素(TBIL)異常(ALT正常上限：40 IU/L；AST正常上限：40 IU/L；TBIL正常上限：19.0 μmol/L)；(5)停藥1～2周后肝功能正常或明顯好轉(zhuǎn)(血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降>50%)[5]。

3. 排除標準：(1)抗結(jié)核治療前肝功能異常者；(2)患者依從性差，實際服藥率<應服藥總量的90%；(3)更換本研究所用的抗結(jié)核藥物，而采用其他抗結(jié)核藥物；(4)治療后未完成6個月的觀察時間；(5)排除其他藥物引起的肝損傷、酒精性肝損傷或發(fā)生急性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎活動的患者。

二、本研究執(zhí)行的相關(guān)標準

1. 結(jié)核病診斷標準與治療方案：結(jié)核病診斷標準參照《肺結(jié)核診斷標準(WS 288-2008)》和《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[4]。治療方案：初治方案2HRZE/4HR (2HRZE/10HRE)；復治方案2HRZES/6HRE，每日療法。藥物劑量：H 0.3 g/d，R 0.45 g/d(體質(zhì)量在60 kg以上者0.6 g/d)，Z 1.5 g/d，E 0.75 g/d。

2. 結(jié)核病療效判定標準[4]：(1)治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片；(2)完成療程：涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰檢結(jié)果；(3)失敗：涂陽肺結(jié)核患者治療至第5個月末或療程結(jié)束時痰涂片檢查陽性的患者；涂陰肺結(jié)核患者治療中轉(zhuǎn)為涂陽肺結(jié)核患者。

3. 患者肝功能異常程度的劃分標準：根據(jù)相關(guān)文獻自行擬定[5-7]。(1)肝功能輕度異常：40 U/L400 U/L或TBIL>57.0 μmol/L。ALT、AST、TBIL正常值分別為40 U/L、 40 U/L、19.0 μmol/L。

4. 肝功能異常的好轉(zhuǎn)標準：根據(jù)相關(guān)文獻自行擬定[5]。(1)明顯好轉(zhuǎn)：停藥后7 d內(nèi)ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(2)好轉(zhuǎn)：停藥后14 d內(nèi)ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(3)無好轉(zhuǎn)：停藥28 d后，ALT、AST、TBIL峰值下降<50%。

三、觀察及記錄內(nèi)容

(1)患者的一般情況，包括性別、年齡、患者臨床癥狀、治療轉(zhuǎn)歸；(2)患者的肺結(jié)核分型、診斷時間、治療時間、治療方案；(3)患者是否合并肝病、糖尿病、營養(yǎng)不良等；(4)患者是否有吸煙史、飲酒史、家族不良反應史等；(5)患者治療前檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能與肝功能檢查[ALT、AST、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白、總蛋白]、肝炎病毒學檢測；(6)患者治療后檢查，包括抗結(jié)核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個月月末各進行1次肝功能檢查；(7)肝功能異常患者隨訪時間：首次肝功能異常后第1、2、4、6、8周周末各進行1次肝功能檢查。

結(jié) 果

一、本組189例患者的臨床情況分析

189例符合入選標準的患者中，44例在治療開始的0.5～4個月期間出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，發(fā)生率為23.28%(表1)。

表1 本組189例患者臨床不同統(tǒng)計類別的情況分析

二、肝功能異?；颊吲R床各類癥狀的發(fā)生率

肝功能異?；颊咧?3例(29.55%)出現(xiàn)乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝損傷相關(guān)癥狀，無癥狀31例(表2)。

表2 44例肝功能異?；颊吒黝惻R床癥狀的發(fā)生率

三、肝功能異?；颊叩膶嶒炇覚z查結(jié)果

ALT增高44例，最高達375 U/L；AST增高37例，最高達236 U/L；TBIL增高24例，21～28.2 μmol/L。治療15 d內(nèi)發(fā)生肝功能異常者17例(38.64%)；治療15 d至1個月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者12例(27.27%)，治療第1個月末至1.5個月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者2例 (4.55%)，治療1.5個月末至第2個月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者9例(20.45%)。治療第3、4個月內(nèi)各發(fā)生2例，第 5、6個月無新發(fā)肝功能異常者?？菇Y(jié)核治療強化期(2個月內(nèi))出現(xiàn)肝功能異常者40例，占90.91%。肝功能異常情況：出現(xiàn)輕度肝功能異常23例，中度肝功能異常10例，重度肝功能異常11例。

四、出現(xiàn)肝功能異常后的治療及預后

44例患者中肝功能明顯好轉(zhuǎn)29例、好轉(zhuǎn)15例、無好轉(zhuǎn)0例。11例在治療過程中被迫停止抗結(jié)核治療1～2周，經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)后，逐步恢復原方案(5例，依次每周遞加E、H、R、Z)或更改化療方案(6例，以HESLfx方案完成抗結(jié)核療程)；其余33例患者未更改化療方案，加強了保肝治療。其中結(jié)核病治愈18例，完成療程25例，失敗1例(肝功能好轉(zhuǎn))。

討 論

由于藥物性肝損傷的診斷至今沒有一個完善的診斷標準，盡管在2007年中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組頒布的《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》建議將肝損傷定義為“血清ALT或結(jié)合膽紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清AST、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上”。但在實際臨床實踐中不可能機械照搬上述規(guī)定才考慮藥物性肝損傷，大多數(shù)臨床醫(yī)生在肝功能超過正常上限的情況下會及時采取相應措施，以保證抗結(jié)核治療安全順利進行。為了早期發(fā)現(xiàn)肝功能損傷，避免較嚴重的肝損傷事件發(fā)生，故筆者從肝功能異常的角度分析，希望將保肝措施提前。

1. 本臨床研究特點：(1)肝功能異常發(fā)生率較高(23.28%)，夏愔愔等[8]通過對國內(nèi)發(fā)表于1996—2005年的文獻綜合分析，肝功能損傷合計發(fā)生率為11.90%。(2)無癥狀肝功能異?；颊弑嚷矢哌_70.45%，有肝功能異常相關(guān)癥狀者僅占29.55%，與既往研究出入較大。一項多中心4304例結(jié)核病患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，106例肝功能異常者中有35例患者(33.02%)沒有癥狀，包括8例嚴重肝毒性[9]。另有一項4065例關(guān)于抗結(jié)核治療期間患者出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀與致肝損傷的關(guān)系的研究顯示，抗結(jié)核治療后發(fā)生肝損傷相關(guān)癥狀者占33.91%[10]。(3)抗結(jié)核治療強化期(2個月內(nèi))出現(xiàn)肝功能異?；颊?0例，占90.91%。應用抗結(jié)核藥物致肝功能異常出現(xiàn)時間多集中在2個月內(nèi)，分別在治療15 d、第1個月、第2個月出現(xiàn)肝功能異常高峰期，第 5個月、第6個月無新發(fā)肝功能異常。(4)回顧性隊列研究證明乙型肝炎病毒標志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病患者，其肝損傷發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病患者[8]。本組入選189例患者中共有19例乙、丙型肝炎病毒標志物陽性者，陽性率為10.05%，44例出現(xiàn)肝功能異常患者中3例為乙型肝炎病毒標志物陽性者，陽性率為15.79%。(5)未發(fā)現(xiàn)極重度肝功能異常患者，經(jīng)過應用保肝藥物及調(diào)整治療方案，皆于1～2個月內(nèi)肝功能恢復正常。經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)或恢復后更改化療方案完成抗結(jié)核療程6例(1例治療失敗者除外)。

2. 本臨床研究與既往研究不同的可能原因：肝功能異常發(fā)生率高、無癥狀肝功能異?；颊弑嚷矢?、無嚴重肝功能異?；颊呖赡芘c肝功能檢查的頻率有關(guān)?！吨袊Y(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[4]中對治療中肝功能的檢測在已確診活動性肺結(jié)核檢查中要求：治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭油、肝區(qū)疼痛等肝臟損傷癥狀以及其他不良反應者，進行肝功能等相應檢查；治療后1個月查血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等檢查各1次觀察不良反應[4]。本研究患者強化期每2周檢測1次，鞏固期每月檢測1次，有乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝功能異常相關(guān)癥狀時及時檢測。由于提高了監(jiān)測頻率，未等癥狀出現(xiàn)已主動檢出。由此可見增加肝功能的檢測，可以及時發(fā)現(xiàn)無癥狀肝功能異常患者，避免嚴重肝功能異常，及時應用保肝藥，及時調(diào)整抗結(jié)核藥物, 最大限度地保證患者完成規(guī)定的療程，提高結(jié)核病的治愈率。

3. 不足之處有以下3點：(1)由于該臨床觀察為單一醫(yī)療機構(gòu)門診患者，未涉及重癥患者；(2)未考慮到肝功能檢查結(jié)果的不穩(wěn)定性，未就監(jiān)測指標一過性增高和持續(xù)增高分別報告；(3)觀察患者例數(shù)有限，只進行了構(gòu)成比、發(fā)生率的分析，未進行相關(guān)的統(tǒng)計學分析，觀察結(jié)果有一定的局限性，故希望以后能進行大樣本多中心的研究對相關(guān)內(nèi)容進一步考證。

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